Régulation de la cible mammifère de la rapamycine sur la ferroptose : du mécanisme aux thérapeutiques dans la cardiomyopathie septique

La dysfonction myocardique induite par le sepsis (SIMD), communément appelée cardiomyopathie septique (SIC), représente une complication potentiellement mortelle responsable d’un tiers à la moitié des décès hospitaliers liés au sepsis. Malgré son importance clinique, les mécanismes moléculaires sous-jacents à la SIC restent mal compris, nécessitant une exploration approfondie pour améliorer les résultats thérapeutiques. Une attention récente s’est portée sur la ferroptose, une voie de mort cellulaire régulée caractérisée par une peroxydation lipidique dépendante du fer, en tant que contributeur critique à la pathogenèse de la SIC. Parallèlement, la cible mammifère de la rapamycine (mTOR), un régulateur central du métabolisme cellulaire et de l’autophagie, est apparue comme un modulateur clé de la ferroptose, offrant de nouvelles opportunités thérapeutiques pour la gestion de la SIC.

Ferroptose : mécanismes centraux et pertinence physiopathologique

Découverte en 2012, la ferroptose est définie par deux caractéristiques principales : la surcharge en fer et l’accumulation de phospholipides hydroperoxydes (PLOOH). Ces événements déstabilisent les membranes cellulaires, conduisant à la rupture membranaire et à la mort cellulaire. L’homéostasie du fer est étroitement régulée par des protéines telles que la transferrine (captation du fer), la ferritine (stockage du fer) et la ferroportine (exportation du fer). L’excès de fer intracellulaire participe à la réaction de Fenton, convertissant le peroxyde d’hydrogène en radicaux hydroxyle qui entraînent la peroxydation lipidique. Les acides gras polyinsaturés (AGPI), en particulier ceux intégrés dans les phospholipides, servent de substrats primaires pour la peroxydation. L’oxydation des phospholipides contenant des AGPI génère des PLOOH, qui perturbent l’intégrité membranaire et déclenchent la ferroptose.

La défense cellulaire contre la ferroptose repose sur trois principaux systèmes antioxydants (Figure 1) :

1. Axe SLC7A11-GSH-GPX4 : Le transporteur de soluté famille 7 membre 11 (SLC7A11) importe la cystéine pour la synthèse du glutathion (GSH). La glutathion peroxydase 4 (GPX4) utilise le GSH pour réduire les PLOOH en alcools lipidiques inactifs.
2. Système FSP1-CoQ-NAD(P)H : La protéine suppresseur de ferroptose 1 (FSP1) régénère la coenzyme Q10 réduite (CoQH2), qui neutralise les radicaux lipidiques indépendamment de la GPX4.
3. Voie GCH1-BH4 : La GTP cyclohydrolase 1 (GCH1) produit la tétrahydrobioptérine (BH4), qui protège contre la peroxydation des phospholipides.

Dans la SIC, la dérégulation de ces voies exacerbe les lésions myocardiques. Le lipopolysaccharide (LPS), un médiateur clé du sepsis, régule à la hausse le coactivateur 4 du récepteur nucléaire (NCOA4), favorisant la ferritinophagie—la dégradation autophagique de la ferritine—pour libérer du fer libre et amplifier la ferroptose. La dysfonction mitochondriale aggrave encore les lésions ; la surcharge en fer induit l’ouverture des pores de transition de perméabilité mitochondriale (MPTP), provoquant un gonflement et une rupture de la membrane externe. La GPX4 mitochondriale (mGPX4) inhibe les MPTP en se liant au transporteur de nucléotides adénine, soulignant son rôle protecteur. De plus, la ferroptose déclenche des réponses pro-inflammatoires par la libération de la protéine de groupe de mobilité élevée B1 (HMGB1) et de l’interleukine-33 (IL-33), avec l’inhibiteur de ferroptose ferrostatine-1 (Fer-1) montré pour supprimer l’élévation de l’IL-33 dans des modèles précliniques.

mTOR en tant que régulateur central de la ferroptose dans la SIC

La mTOR intègre les signaux nutritionnels pour réguler la synthèse des protéines, le métabolisme lipidique et l’autophagie. Ses deux complexes, mTORC1 et mTORC2, exercent des effets distincts sur la ferroptose à travers plusieurs voies interconnectées (Figure supplémentaire 2).

1. Détection des acides aminés et régulation de la GPX4

L’activation de mTORC1 dépend de la disponibilité des acides aminés, en particulier la leucine et l’arginine. La privation en cystéine améliore la localisation lysosomale de mTOR, tandis que les inhibiteurs de mTOR (par exemple, la rapamycine) réduisent les niveaux de protéine GPX4 sans affecter sa transcription. Cette régulation post-traductionnelle accélère la dégradation de la GPX4, sensibilisant les cellules à la ferroptose.

2. SLC7A11 et métabolisme de la cystéine

L’axe AMPK-mTOR régule l’expression de SLC7A11. L’activation de l’AMPK sous stress énergétique (par exemple, privation de glucose) inhibe la synthèse des AGPI et la ferroptose. Inversement, les dérivés du benzopyrane induisent la ferroptose en régulant à la baisse SLC7A11 et en supprimant la phosphorylation de mTOR. La protéine Beclin-1, une protéine d’autophagie, se lie directement à l’antiporteur cystine/glutamate (système Xc−), entrant en compétition avec SLC7A11 et limitant l’absorption de la cystéine—un processus modulé par l’activité de mTOR.

3. Métabolisme lipidique et biosynthèse des AGPI

mTORC1 favorise la synthèse lipidique via la protéine de liaison à l’élément de régulation des stérols 1 (SREBP1), qui active la stéaroyl-CoA désaturase 1 (SCD1) pour convertir les acides gras saturés en acides gras monoinsaturés (AGMI). L’incorporation d’AGMI dans les phospholipides réduit la susceptibilité membranaire à la peroxydation. L’inhibition de l’axe PI3K-AKT-mTORC1-SREBP1 diminue l’activité de la SCD1, augmentant la teneur en AGPI et la sensibilité à la ferroptose.

4. Signalisation antioxydante Nrf2

Le facteur de transcription nucléaire apparenté à NF-E2 2 (Nrf2) régule transcriptionnellement les gènes de défense contre la ferroptose, y compris SLC7A11, la chaîne lourde de la ferritine 1 (FTH1) et GPX4. L’inhibition de mTOR supprime la translocation nucléaire de Nrf2 en réduisant l’hème oxygénase-1 (HO-1), affaiblissant ainsi les réponses antioxydantes. La voie p62-Keap1-Nrf2 relie également mTOR à la ferroptose ; l’accumulation de p62 pendant l’inhibition de l’autophagie active Nrf2, tandis que la suppression de mTOR perturbe cet axe.

Implications thérapeutiques ciblant l’interaction mTOR-ferroptose

Les preuves actuelles soutiennent l’inhibition de la ferroptose comme une stratégie viable pour le traitement de la SIC. Les interventions clés incluent :

1. Inhibiteurs de la ferroptose

La ferrostatine-1 (Fer-1) améliore la survie et la fonction cardiaque chez les souris septiques en bloquant la peroxydation lipidique. La dexmédétomidine, un agoniste des récepteurs α2-adrénergiques, réduit les niveaux de fer dans les cardiomyocytes et régule à la hausse la GPX4 chez les souris exposées au LPS, atténuant la ferroptose et les lésions myocardiques.

2. Activation de Nrf2

L’extrait de cardamome atténue la dysfonction myocardique induite par le LPS en activant Nrf2, qui supprime la ferroptose et le stress oxydatif. De même, la supplémentation en sélénium améliore la synthèse de GPX4 en fournissant de la sélénocystéine, un cofacteur de GPX4. Le sélénium inhibe également la voie STING (stimulator of interferon genes), atténuant les dommages mitochondriaux et la ferroptose.

3. Irisine et protection mitochondriale

La myokine irisine démontre des effets cardioprotecteurs dans la SIC en restaurant la fonction mitochondriale et en inhibant la ferroptose. Des études précliniques montrent que l’irisine réduit les dommages aux cardiomyocytes induits par le LPS et améliore la contractilité grâce à des mécanismes impliquant la stabilisation de la membrane mitochondriale.

4. Modulation de mTOR

Bien que l’inhibition de mTOR (par exemple, la rapamycine) améliore les résultats de la SIC dans les modèles animaux, son double rôle dans la régulation de la ferroptose nécessite un ciblage prudent. Des stratégies spécifiques au contexte—telles que la combinaison d’inhibiteurs de mTOR avec des activateurs de Nrf2 ou des chélateurs de fer—peuvent maximiser les bénéfices tout en minimisant les effets indésirables.

Perspectives futures

Malgré les avancées, des lacunes critiques subsistent dans la compréhension de l’interaction mTOR-ferroptose. Par exemple, le rôle de mTORC2 dans la régulation de la ferroptose reste inexploré, et les effets spécifiques aux tissus de la modulation de mTOR nécessitent une clarification. De plus, la transposabilité clinique des inhibiteurs de ferroptose exige une évaluation rigoureuse, en particulier concernant le dosage, la toxicité et l’efficacité à long terme.

En conclusion, l’axe mTOR-ferroptose représente un mécanisme pivot dans la pathogenèse de la SIC. L’élucidation de ses réseaux régulateurs ouvrira de nouvelles stratégies thérapeutiques, transformant potentiellement la gestion des lésions cardiaques induites par le sepsis.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000002301