Recherche expérimentale sur les métastases vertébrales à l’aide de modèles murins
La colonne vertébrale est un site fréquent de métastases tumorales, entraînant chez les patients des douleurs, des fractures pathologiques et des déformations spinales dues à l’invasion tumorale des os vertébraux. Les modèles murins représentent un outil essentiel pour étudier ces métastases, permettant d’élucider les mécanismes physiopathologiques, d’améliorer les stratégies diagnostiques et thérapeutiques, et de développer de nouvelles approches de traitement. Cet article synthétise les différents modèles murins de métastases vertébrales, leurs applications et les méthodes employées pour leur développement et évaluation.
Modèles cellulaires et lignées tumorales
Les modèles de métastases vertébrales chez la souris utilisent principalement des lignées cellulaires tumorales humaines ou murines. Les lignées humaines incluent le cancer de la prostate (PC-3), du poumon (PC-9, A549, NCI-H1299, NCI-H460, H2030, SPCA-1, PC-14), le mélanome A2058, le cancer rénal ACHN et le cancer du sein. Les lignées murines comprennent le cancer du sein TM40D et 4T1, les mélanomes B16, B16-luc, mB16-luc, B16-F1, les cancers de la prostate MBT-2 et TRAMP-C2, et le cancer pulmonaire LLC1. Bien que les lignées murines évitent les réactions hôte-greffe et permettent d’étudier les mécanismes moléculaires de la colonisation vertébrale, leurs différences interspécifiques limitent leur pertinence pour le développement de thérapies humaines. Ainsi, les modèles utilisant des cellules tumorales humaines greffées chez des souris immunodéficientes restent indispensables.
Souris immunodéficientes et normales
Les modèles avec cellules murines nécessitent des souris non immunodéficientes (BALB/C, C57BL/6J, C3H/He), tandis que les modèles humains requièrent des souris immunodéficientes, notamment des souris NOD/SCID (non obèses diabétiques/sévèrement immunodéficientes), plus efficaces pour l’établissement de tumeurs mais fragiles aux infections.
Méthodes de modélisation
Trois approches principales sont utilisées :
- Injection systémique : Injection de cellules tumorales dans la circulation sanguine pour simuler la dissémination.
- Injection vertébrale directe : Implantation chirurgicale ou percutanée de cellules dans la colonne.
- Métastase spontanée : Implantation de tumeurs sous-cutanées ou orthotopiques, permettant une dissémination naturelle vers la colonne.
Techniques d’imagerie pour l’évaluation
- Imagerie bioluminescente (BLI) : Détection précoce des métastases avant l’apparition de lésions osseuses.
- Micro-CT : Analyse quantitative des modifications ostéoblastiques/ostéolytiques et reconstruction 3D des lésions.
- IRM : Sensibilité élevée pour l’imagerie des tissus mous.
- TEP-CT au fluorodésoxyglucose : Détection précoce de l’hyperactivité métabolique tumorale, supérieure à l’IRM pour les lésions minimes.
Évaluation des dysfonctions neurologiques
Les compressions médullaires par les métastases entraînent des déficits moteurs et sphinctériens. L’échelle Basso Mouse Scale (BMS) est utilisée pour évaluer la locomotion, tandis que des classifications en quatre stades (trainage de queue, marche dorsale, balayage des membres postérieurs, paralysie) et l’analyse de la démarche offrent des évaluations objectives.
Avantages et limites des modèles
- Métastases spontanées : Reproductibilité de la cascade métastatique (microenvironnement pré-métastatique, dormance cellulaire, impact de la résection tumorale).
- Injection systémique : Étude des étapes précoces (propagation, extravasation), mais absence de spécificité vertébrale et morbidité précoce.
- Injection directe : Modèles stables pour l’étude du microenvironnement et des compressions médullaires, mais inadaptés à l’analyse des mécanismes métastatiques.
Voies de dissémination tumorale
Les métastases vertébrales surviennent principalement par voie hématogène. Aucun modèle actuel ne simule les voies d’extension directe (envahissement local) ou de dissémination via le liquide céphalo-rachidien (LCR), soulignant la nécessité de développer de nouveaux modèles.
Conclusion
Les modèles murins de métastases vertébrales constituent des outils indispensables pour décrypter les mécanismes moléculaires et tester des thérapies innovantes. L’optimisation des techniques d’imagerie et le développement de modèles mimant les voies d’extension directe et de dissémination par le LCR sont cruciaux pour améliorer la prise en charge clinique.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002922