Rapport sur le changement de lignée lors de la rechute d’une leucémie aiguë lymphoblastique B précurseure positive pour le chromosome Philadelphie traitée par thérapie CAR-T anti-CD19
Cette étude présente un cas unique de leucémie aiguë lymphoblastique B positive pour le chromosome Philadelphie (Ph+ LAL-B) ayant subi un changement de lignée vers une leucémie aiguë myéloïde (LAM) suite à une thérapie par cellules T modifiées par récepteur antigénique chimérique (CAR-T) anti-CD19. Ce cas met en lumière un phénomène rare mais significatif dans le contexte des thérapies CAR-T, avec des implications majeures pour la compréhension de la résistance au traitement et de la biologie de la maladie.
Observation clinique
Une patiente de 46 ans a été admise le 24 janvier 2014 pour des douleurs thoraciques évoluant depuis un mois. Les examens biologiques initiaux ont révélé une hyperleucocytose (12,01 x 10⁹/L), une anémie (92 g/L) et une thrombopénie (47 x 10⁹/L). Le myélogramme a montré une infiltration massive de blastes (95,2%), confirmée par cytométrie en flux (66,3% de blastes exprimant CD34, CD10, CD19, CD20, CD22, CD38 et HLA-DR). L’hybridation fluorescente in situ (FISH) a identifié un gène de fusion BCR-ABL, et la RT-PCR quantitative a confirmé un transcrit p190 BCR-ABL (184,1%), établissant le diagnostic de Ph+ LAL-B.
Traitement initial et réponse
Un traitement d’induction par rituximab, vincristine, daunorubicine, cyclophosphamide et prednisone, associé à du dasatinib oral (100 mg/jour), a été initié le 27 janvier 2014. Une rémission complète (RC) avec négativation de BCR-ABL a été obtenue après le premier cycle. Une consolidation par cyclophosphamide, cytarabine et 6-mercaptopurine (6-MP) a été réalisée à partir du 20 mars 2014, suivie de six cycles jusqu’en novembre 2014. Un traitement d’entretien par méthotrexate (7,5 mg/semaine) et 6-MP (25 mg/jour) a ensuite été administré.
Rechute et thérapie CAR-T
Le 21 mars 2016, une rechute a été suspectée sur la base du myélogramme et de la cytométrie. Une thérapie CAR-T anti-CD19 a été initiée après réduction de la masse tumorale par rituximab, cyclophosphamide, vincristine et prednisone. Une RC a été confirmée le 7 avril 2016. Une chimiothérapie de lymphodéplétion (fludarabine 37 mg, jours 1–3 ; cyclophosphamide 370 mg, jours 1–3) a précédé l’administration de 3 x 10⁶ cellules CAR-T le 13 avril 2016. La patiente a présenté une fièvre transitoire résolutive sous antibiotiques. Les contrôles médullaires ultérieurs sur trois ans étaient en RC.
Transformation en LAM
En mai 2019, la patiente a présenté une asthénie. Le myélogramme a révélé 88% de précurseurs myéloïdes. Le caryotype était normal, et la RT-PCR quantitative était négative pour BCR-ABL. La cytométrie a identifié des myéloblastes anormaux exprimant CD34, CD13, CD33, CD38, CD117, CD15 et HLA-DR. Un séquençage nouvelle génération a mis en évidence une mutation FLT3-ITD (p.F590delinsLELGSSDNEYF ; fraction allélique 21,99%) et un polymorphisme nucléotidique (SNP) du gène PAX5 (p.T264I ; fraction allélique 99,94%), confirmant une LAM secondaire.
Prise en charge de la LAM
À partir du 22 mai 2019, une chimiothérapie d’induction par décitabine, cytarabine à faible dose, aclarubicine et G-CSF (régime DCAG) a été administrée. Quatre cycles de consolidation DCAG ont été réalisés en juillet, août, octobre et novembre 2019. Les contrôles médullaires ont montré une RC persistante sans maladie résiduelle détectable, avec disparition des mutations FLT3-ITD et PAX5 en novembre 2019. La patiente reste en suivi.
Discussion
Le changement de lignée après thérapie CAR-T est un phénomène rare, décrit dans quatre cas de LAL-B, dont trois avec réarrangement MLL et un cas pédiatrique avec fusion TCF3-ZNF384. Les caractéristiques des cas rapportés (dont le nôtre) sont résumées dans le Tableau 1. La transformation phénotypique survient souvent chez les enfants présentant un réarrangement MLL. Les délais de transformation post-CAR-T variaient de 1 à 36 mois. Les patients avec réarrangement MLL présentaient un syndrome de libération de cytokines (SLC) sévère ou modéré, associé à des taux sériques élevés d’IL-6, suggérant un rôle des cytokines dans le changement de lignée. Dans notre cas, la mutation FLT3-ITD et le SNP PAX5 détectés pourraient expliquer la transformation.
Mécanismes hypothétiques
Plusieurs mécanismes ont été proposés :
- Rôle des drivers génétiques : La délétion de PAX5, régulateur clé de l’engagement lymphoïde B, pourrait favoriser une différenciation myéloïde via la dérégulation de FLT3.
- Impact des cytokines : L’IL-6, élevée lors du SLC, pourrait induire l’expression d’Id1, inhibant la prolifération lymphoïde et favorisant l’hématopoïèse médullaire.
- Sélection clonale : La chimiothérapie pourrait éliminer les clones dominants, permettant l’émergence de sous-clones myéloïdes préexistants.
Conclusion
Le changement de lignée post-thérapie CAR-T anti-CD19 représente un mécanisme spécifique de résistance, impliquant souvent des altérations génétiques (MLL, PAX5) et des facteurs micro-environnementaux (cytokines). Bien que des hypothèses existent, les mécanismes exacts restent à élucider. Une surveillance phénotypique et moléculaire prolongée est essentielle pour les patients à risque. Des études supplémentaires sont nécessaires pour optimiser les stratégies thérapeutiques et prévenir ce phénomène.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000962