Quelle est la « formule optimale » pour la sélection des donneurs et le traitement des selles dans la transplantation de microbiote fécal pour la colite ulcéreuse ?

La transplantation de microbiote fécal (FMT) est une approche thérapeutique prometteuse pour la colite ulcéreuse (CU), une maladie inflammatoire chronique de l’intestin (MICI). Bien que la FMT soit bien établie pour les infections récurrentes à Clostridioides difficile (rCDI), son application dans la CU nécessite une optimisation de la sélection des donneurs et du traitement des selles pour maximiser l’efficacité et la sécurité. Malgré des preuves cliniques soutenant son potentiel dans la CU, la standardisation reste insaisissable en raison des lacunes dans la compréhension des mécanismes d’engraftement microbien, des interactions donneur-receveur et des variables procédurales.

Le rôle de la sélection des donneurs dans l’efficacité de la FMT

Le phénomène du « super-donneur »

Une observation critique dans la recherche sur la FMT est l’existence de « super-donneurs », dont les selles démontrent une efficacité significativement plus élevée. Dans un essai randomisé contrôlé (ERC) pivot, 39 % des patients atteints de CU recevant une FMT d’un donneur spécifique ont atteint la rémission clinique, contre seulement 10 % avec cinq autres donneurs. Ce phénomène, reproduit dans des études sur l’obésité et le syndrome métabolique, souligne l’importance des facteurs spécifiques aux donneurs. Identifier les caractéristiques microbiennes ou métaboliques distinguant les super-donneurs est une priorité pour améliorer les résultats de la FMT.

Diversité alpha et richesse microbienne

La diversité du microbiote fécal des donneurs, mesurée par la diversité alpha (diversité intra-échantillon) et la richesse microbienne absolue, est fortement corrélée au succès de la FMT. Les donneurs associés à la rémission de la CU possèdent une richesse bactérienne significativement plus élevée que les donneurs non répondeurs. Vermeire et al. ont observé qu’une richesse bactérienne élevée chez le donneur prédisait de meilleurs résultats chez les patients atteints de MICI. De même, Kump et al. et Paramsothy et al. ont rapporté que les répondeurs à la FMT avaient des donneurs avec une plus grande diversité microbienne. Cependant, des exceptions existent : Nishida et al. n’ont trouvé aucune association entre la diversité alpha et les résultats dans un essai incluant 41 patients. Ces contradictions soulignent la nécessité d’études standardisées plus vastes.

Bactéries productrices de butyrate et voies métaboliques

Les patients atteints de CU présentent des niveaux réduits d’acides gras à chaîne courte (AGCC), notamment le butyrate, crucial pour la santé colique. Les selles de donneurs riches en bactéries productrices de butyrate (ex. Clostridium clusters IV et XIVa) et en voies de biosynthèse des AGCC sont associées à de meilleurs résultats. Paramsothy et al. ont démontré que les voies de biosynthèse des acides gras étaient enrichies dans les échantillons de donneurs efficaces. Cependant, une méta-analyse n’a pas confirmé les modules métaboliques liés aux AGCC comme prédicteurs fiables de l’engraftement, suggérant que d’autres fonctions microbiennes pourraient être aussi importantes.

Signatures microbiennes spécifiques

Certains taxons bactériens dans les selles des donneurs sont systématiquement associés au succès ou à l’échec de la FMT. Les répondeurs positifs reçoivent souvent du matériel enrichi en Lachnospiraceae, Ruminococcus, Bifidobacterium, Akkermansia muciniphila et Bacteroides fragilis. À l’inverse, des niveaux élevés de Streptococcus, Escherichia, Proteobacteria et Clostridium cluster XI corrèlent avec de mauvais résultats. Par exemple, l’abondance de Bifidobacterium dans les échantillons de donneurs a prédit la rémission dans un essai japonais sur la CU, tandis que Bacteroides uniformis et S. wadsworthensis étaient liés à l’échec. Ces biomarqueurs manquent cependant de validation dans des cohortes indépendantes.

Facteurs immunologiques et receveur

Les différences microbiennes entre donneurs et receveurs influencent l’engraftement. Une étude analysant 14 essais de FMT a révélé que de plus grandes différences initiales entre les microbiotes prédisaient une meilleure efficacité. Cela pourrait expliquer pourquoi les donneurs non apparentés surpassent souvent les donneurs familiaux, dont les communautés microbiennes sont trop similaires à l’état dysbiotique du receveur. Les tentatives de relier la compatibilité immunologique (ex. appariement HLA) aux résultats de la FMT ont donné des résultats incohérents, soulignant la complexité des interactions donneur-receveur.

Controverses dans les protocoles de traitement des selles

Transplantation de microbiote lavé vs. transplantation de filtrat fécal

Deux méthodes contrastées montrent une efficacité :

Transplantation de microbiote lavé (TML) : Cette technique élimine les petites molécules et conserve les bactéries intactes. Dans des essais sur la CU et la maladie de Crohn, la TML a démontré une efficacité comparable à la FMT traditionnelle, avec une sécurité améliorée grâce à une réduction du transfert de pathogènes.
Transplantation de filtrat fécal (TFF) : La TFF élimine les bactéries intactes, ne conservant que les débris bactériens, métabolites et protéines. Efficace dans la rCDI et l’entérocolite nécrosante, son efficacité dans la CU est en cours d’évaluation (NCT03843385).

Étonnamment, les deux méthodes atteignent des effets thérapeutiques, suggérant que des composants actifs (ex. métabolites) pourraient agir indépendamment des microbes viables. Une étude comparant le surnageant fécal (riche en métabolites) et le sédiment (bactéries intactes) dans la rCDI a trouvé le surnageant plus efficace, soutenant le rôle des facteurs non cellulaires.

Selles fraîches vs. congelées

Le choix entre selles fraîches et congelées reste débattu. La congélation à −80 °C préserve la viabilité microbienne jusqu’à deux ans, mais modifie la structure communautaire (ex. ratio Firmicutes/Bacteroidetes). Certains ERC ont rapporté des résultats supérieurs avec des selles congelées dans la CU, tandis qu’une méta-analyse n’a trouvé aucune différence significative. Notamment, le seul essai négatif sur la CU a utilisé des selles fraîches, alors que les essais positifs utilisaient principalement des échantillons congelés. Dans la maladie de Crohn, les selles fraîches ont montré des taux de rémission plus élevés, indiquant des préférences spécifiques à la maladie.

Défis dans la standardisation de la « formule optimale »

Complexité du microbiote intestinal dans la pathogenèse de la CU

Le rôle du microbiote dans la CU est multifacette et incomplètement compris. Bien que la réduction de la diversité microbienne et de la production d’AGCC soient des marqueurs de la CU, des contradictions existent. Par exemple, les espèces Bacteroides sont généralement diminuées dans la CU mais dominent dans les échantillons de donneurs liés à de mauvais résultats. De même, les clusters IV et XIVa de Clostridium incluent des producteurs bénéfiques de butyrate, mais étaient associés à l’échec de la FMT dans certaines études. Ces paradoxes soulignent la nécessité d’analyses au niveau de la souche et des fonctions microbiennes.

Au-delà du remplacement microbien : mécanismes de la FMT

Les effets thérapeutiques de la FMT dépassent le simple remplacement microbien. L’engraftement dépend des interactions entre les microbes du donneur, les réponses immunitaires du receveur et le microbiote résiduel. Les facteurs du receveur (ex. inflammation basale, exposition aux antibiotiques) pourraient surpasser les caractéristiques du donneur. Un modèle prédictif de Zou et al. a montré que les facteurs du receveur pouvaient prédire seuls la composition du microbiote post-FMT, suggérant que le matériel du donneur agit comme un modulateur plutôt qu’un déterminant.

Hiérarchisation des facteurs liés aux donneurs

Aucun consensus n’existe sur l’importance relative des variables des donneurs. Bien que la diversité alpha et des taxons spécifiques soient souvent soulignés, des analyses bioinformatiques suggèrent que les facteurs du receveur dominent. Une étude récente a identifié que l’engraftement des souches du donneur dépendait fortement de l’écologie microbienne du receveur, la diversité du donneur jouant un rôle secondaire. Cela complique le développement de critères universels de sélection, les donneurs optimaux variant potentiellement selon les profils des receveurs.

Perspectives futures

La standardisation de la FMT pour la CU nécessite une approche multifacette :

Études mécanistiques : Élucider comment les microbes du donneur interagissent avec l’immunité de l’hôte et le microbiote résiduel pour induire la rémission.
Biomarqueurs microbiome-immunité : Identifier des biomarqueurs prédictifs (ex. gènes microbiens, métabolites) pour guider la sélection des donneurs.
Protocoles personnalisés : Développer des algorithmes jumelant les profils des donneurs aux caractéristiques des receveurs, exploitant l’apprentissage automatique et les données multi-omiques.
Essais cliniques : Réaliser des ERC comparant les stratégies de sélection des donneurs (super-donneurs vs donneurs appariés pour la diversité) et les méthodes de traitement (TML vs TFF).

DOI : doi.org/10.1097/CM9.0000000000002704