Protéines de point de contrôle de la réplication de l’ADN associées à Hsp90 et composants des sous-unités du protéasome dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge
La dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA) est une cause majeure de déficience visuelle mondiale, touchant particulièrement les populations âgées. Malgré son impact sanitaire important, les mécanismes moléculaires sous-jacents à son développement restent mal compris. Cette étude explore les gènes critiques impliqués dans la progression de la DMLA, en se concentrant sur l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR) et son rôle pathologique.
La DMLA se présente cliniquement sous deux formes : précoce (caractérisée par des drusens et anomalies de l’EPR) et tardive (associée à une néovascularisation choroïdienne ou une atrophie géographique). Sa prévalence mondiale devrait atteindre 288 millions de cas d’ici 2040. Si les thérapies anti-VEGF ont réduit les déficiences visuelles dans les formes exsudatives, aucun traitement efficace n’existe pour les formes atrophiques. L’élucidation des mécanismes moléculaires de la DMLA est donc cruciale pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.
L’EPR joue un rôle central dans l’homéostasie rétinienne via la protection contre les stress systémiques et le transport des nutriments. Sa dégénérescence, marqueur clé de la DMLA, entraîne une perte progressive des photorécepteurs. La sénescence de l’EPR, induite par l’épuisement du NAD+, et les perturbations de l’autophagie ont été identifiées comme des facteurs clés de la pathogenèse. Les altérations génétiques de l’EPR soulignent l’importance d’étudier ses profils d’expression génique.
Dans cette étude, l’analyse des gènes différentiellement exprimés (GDE) dans des tissus EPR/choroides de patients atteints de DMLA (jeux de données GSE99248 et GSE125564 de GEO) a révélé 174 GDE. Les analyses d’enrichissement GO et KEGG ont montré leur implication dans la réplication de l’ADN, le cycle cellulaire et la polyubiquitination médiée par le protéasome. L’analyse du réseau d’interactions protéiques a identifié dix gènes centraux, dont HSP90AA1, CHEK1, PSMA4, PSMD4 et PSMD8, surexprimés dans des cellules ARPE-19 sénescentes.
HSP90AA1 code la chaperonne Hsp90, essentielle au repliement des protéines et impliquée dans la DMLA. Des inhibiteurs d’Hsp90 sont en essais cliniques pour son traitement. CHEK1 encode la kinase Chk1, régulatrice de la réplication de l’ADN et du vieillissement, dépendante d’Hsp90. Les gènes PSMA4, PSMD4 et PSMD8, codant des sous-unités protéasomales, sont associés à la dégradation des protéines. Leur surexpression dans les cellules EPR sénescentes suggère une implication dans la progression de la DMLA.
Pour valider ces résultats, une sénescence a été induite dans des cellules ARPE-19 via l’inhibiteur de NAMPT FK866 (diminuant le NAD+). Les gènes HSP90AA1, CHEK1, PSMA4, PSMD4 et PSMD8 étaient significativement surexprimés, confirmant leur rôle dans la sénescence de l’EPR. HSP90AA1 s’est avéré particulièrement sensible aux faibles doses de FK866, soulignant son importance centrale.
Des stratégies thérapeutiques ciblant ces gènes ont été explorées. Les inhibiteurs d’Hsp90 (geldanamycine) et de Chk1 (BX795), ce dernier supprimant l’inflammation oculaire, présentent un potentiel thérapeutique. Le bortézomib, inhibiteur du protéasome, pourrait également être repositionné pour la DMLA.
L’étude des microARN (miARN) régulateurs a identifié hsa-miR-16-5p comme modulateur potentiel de HSP90AA1, CHEK1, PSMD4 et PSMD8. Ce miARN, impliqué dans la régulation de l’inflammation, pourrait offrir une nouvelle voie d’intervention.
En conclusion, cette étude met en évidence le rôle clé des gènes HSP90AA1, CHEK1, PSMA4, PSMD4 et PSMD8 dans la sénescence de l’EPR et la progression de la DMLA. Leur ciblage par des miARN ou molécules spécifiques ouvre des perspectives thérapeutiques prometteuses, nécessitant une validation clinique ultérieure.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001773