Progrès de la recherche en thérapie ciblée et en immunothérapie pour le cancer gastrique
Le cancer gastrique (CG) est l’un des tumeurs malignes les plus répandues dans le monde, se classant au cinquième rang en termes d’incidence et au troisième rang en termes de mortalité parmi tous les cancers. Le traitement chirurgical reste le choix clinique principal, mais le développement de la thérapie de précision individualisée a placé la thérapie ciblée et l’immunothérapie au premier plan de la recherche. Ces approches, aux côtés de la radiothérapie et de la chimiothérapie traditionnelles, ont montré une valeur et des perspectives d’application clinique significatives. Cet article passe en revue les progrès de la recherche en thérapie ciblée et en immunothérapie pour le CG, en se concentrant sur leurs mécanismes d’action et les essais cliniques associés.
Introduction
Le CG est une tumeur maligne prévalente avec un taux d’incidence et de mortalité élevé, en particulier en Chine, où plus de 80 % des patients sont diagnostiqués à un stade avancé. Cela entraîne un fardeau de maladie important. Le traitement chirurgical est le premier choix en pratique clinique, mais la thérapie ciblée et l’immunothérapie sont devenues des domaines de recherche critiques en raison de leur potentiel dans la thérapie de précision individualisée.
La thérapie moléculaire ciblée a amélioré le pronostic des patients atteints de divers cancers, y compris les cancers du sein, colorectal, de l’œsophage et du poumon. Les progrès dans la compréhension de la séquence génétique et des mécanismes moléculaires du CG ont conduit à des avancées significatives dans son traitement et son diagnostic. La thérapie ciblée peut identifier et attaquer avec précision les protéines anormales dans les cellules tumorales sans endommager les cellules normales, offrant une efficacité élevée, une faible toxicité et une grande directivité. L’immunothérapie a également montré des résultats prometteurs, en particulier pour le CG avancé et récurrent, en prolongeant la survie et en induisant des réponses immunitaires durables.
Thérapie ciblée
Médicaments ciblant la famille des récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFR)
La famille EGFR comprend quatre membres : EGFR (HER1), HER2, HER3 et HER4. Ces récepteurs sont essentiels pour contrôler la croissance et la différenciation des cellules épithéliales. Les médicaments ciblant HER1 et HER2 sont prédominants dans le traitement du CG.
EGFR est un récepteur tyrosine kinase qui favorise la prolifération, l’infiltration, la métastase et l’angiogenèse des cellules tumorales lorsqu’il est activé. La surexpression d’EGFR dans 27 % à 64 % des CG est associée à une forte invasivité et à un faible taux de survie, en faisant une cible thérapeutique. Le cétuximab, un anticorps monoclonal chimérique homme-souris, inhibe l’activité tyrosine kinase et a montré une efficacité dans certaines études expérimentales. Un essai clinique de phase II en Chine a démontré que le cétuximab combiné au cisplatine et à la capécitabine (C + XP) avait une bonne efficacité et tolérabilité dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique avancé.
Le panitumumab, un anticorps monoclonal IgG2 entièrement humanisé, cible EGFR mais n’a pas amélioré les résultats d’efficacité lorsqu’il est ajouté à la chimiothérapie standard dans une étude. GC1118, un nouvel anticorps anti-EGFR, a montré une activité inhibitrice supérieure à celle du cétuximab et du panitumumab dans des études expérimentales. Le nimotuzumab, un anticorps monoclonal IgG1 humanisé, a amélioré la survie sans progression (PFS) et la survie globale (OS) chez les patients avec une forte expression d’EGFR.
HER2, codé par le gène ERBB2, est une glycoprotéine transmembranaire avec une activité tyrosine kinase. Le trastuzumab, un anticorps monoclonal entièrement humanisé contre HER2, est devenu un traitement de première ligne pour le CG avancé HER2-positif. L’essai To-GA a montré que le trastuzumab combiné à la chimiothérapie améliorait significativement la survie des patients atteints de CG avancé HER2-positif.
Inhibiteur de tyrosine kinase EGFR/HER2
Le lapatinib, un inhibiteur sélectif de tyrosine kinase intracellulaire, cible à la fois EGFR et HER2. Cependant, les essais cliniques ont montré des résultats mitigés, certaines études indiquant aucune amélioration significative de la PFS ou de l’OS lorsqu’il est combiné à la chimiothérapie.
Médicaments anti-angiogenèse ciblés
L’angiogenèse, la formation de nouveaux vaisseaux sanguins, est essentielle pour la croissance et la métastase tumorale. Le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) et son récepteur (VEGFR) sont des cibles clés dans la thérapie anti-angiogenèse.
Le bévacizumab, le premier anticorps monoclonal anti-VEGF, a montré des résultats mitigés dans les essais cliniques. L’essai AVAGAST a démontré une amélioration de la PFS et du taux de réponse objective (ORR) chez les patients atteints de CG avancé, mais des différences régionales ont été observées. L’étude AVATAR en Chine n’a pas montré d’amélioration significative du pronostic avec le bévacizumab combiné à la chimiothérapie.
Le ramucirumab, un anticorps monoclonal IgG1 entièrement humanisé ciblant VEGFR-2, a montré une efficacité dans le traitement de deuxième ligne du CG. L’essai REGARD a démontré une prolongation de l’OS chez les patients traités avec le ramucirumab par rapport au placebo. L’essai RAINBOW a montré que le ramucirumab combiné au paclitaxel prolongeait significativement l’OS et la PFS chez les patients atteints de CG avancé.
Le sorafénib, un inhibiteur de tyrosine kinase multitarget, a montré une efficacité en combinaison avec la chimiothérapie dans des essais cliniques de phase II. L’apatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase à petite molécule développé en Chine, a été recommandé comme traitement de troisième ligne pour le CG métastatique. Le sunitinib et le regorafénib, d’autres inhibiteurs de tyrosine kinase multitarget, ont également montré des résultats prometteurs dans les essais cliniques.
Immunothérapie
La capacité du système immunitaire à reconnaître et à tuer les cellules tumorales est connue sous le nom de « surveillance immunitaire ». Les cellules tumorales peuvent échapper à cette surveillance par divers mécanismes, y compris la diminution de l’expression des antigènes tumoraux et l’augmentation de l’expression des cytokines inhibitrices. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, tels que PD-1, PD-L1 et CTLA-4, sont devenus des traitements prometteurs pour le CG.
Inhibiteurs de PD-1 et PD-L1
Le nivolumab, un anticorps monoclonal IgG4 entièrement humanisé, bloque PD-1 et a montré une efficacité dans le traitement du CG avancé. L’essai ATTRACTION-2 a démontré que le nivolumab améliorait l’OS chez les patients atteints de cancer gastrique ou de la jonction gastro-œsophagienne avancé. L’essai ATTRACTION-4 a montré que le nivolumab combiné à la chimiothérapie était bien toléré et efficace chez les patients atteints de CG HER2-négatif.
Le pembrolizumab, un autre inhibiteur de PD-1, a montré une efficacité dans le traitement du CG avancé PD-L1-positif. L’essai KEYNOTE-012 a démontré un taux de réponse partielle de 22 % et une médiane de survie de 11,4 mois chez les patients traités avec le pembrolizumab. L’essai KEYNOTE-059 a montré que le pembrolizumab avait un taux de réponse objective de 11,6 % chez les patients atteints de CG avancé préalablement traités.
Inhibiteur de PD-L1
L’avelumab, un anticorps monoclonal anti-PD-L1 hautement spécifique, a montré une efficacité dans le traitement du CG avancé. L’essai JAVELIN Gastric 300 a démontré que l’avelumab n’améliorait pas l’OS par rapport à la chimiothérapie mais avait une meilleure sécurité. L’essai JAVELIN Gastric 100 a montré que la thérapie de maintenance par avelumab après une chimiothérapie d’induction de première ligne prolongeait l’OS chez les patients atteints de CG avancé.
Inhibiteur de point de contrôle CTLA-4
Le tremelimumab, un anticorps monoclonal anti-CTLA-4 entièrement humanisé, a montré une efficacité limitée dans le traitement du CG avancé. L’ipilimumab, un autre inhibiteur de CTLA-4, a montré des résultats mitigés dans les essais cliniques. L’essai CheckMate-032 a démontré que l’ipilimumab combiné au nivolumab avait une bonne activité antitumorale dans le CG réfractaire.
Résumé et perspectives
La thérapie ciblée et l’immunothérapie ont apporté de l’espoir dans le traitement du CG, mais des défis subsistent. La résistance aux médicaments est un obstacle majeur dans la thérapie ciblée, et la durée du traitement immunothérapeutique est incertaine. Les événements indésirables liés à l’immunité (irAEs) sont également une préoccupation. Les recherches futures devraient se concentrer sur l’identification de biomarqueurs appropriés, le développement de médicaments multitarget et de combinaison, et l’optimisation des dosages pour maximiser les bénéfices pour les patients tout en minimisant les effets indésirables.
La prochaine décennie sera cruciale dans le développement de la thérapie ciblée et de l’immunothérapie pour le CG. Les progrès dans la médecine fondamentale, translationnelle et clinique joueront un rôle essentiel dans l’amélioration de la survie globale et de la qualité de vie des patients atteints de CG.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002185