Progrès dans les biomarqueurs sanguins du déclin cognitif subjectif dans la maladie d’Alzheimer préclinique
Introduction
La démence est un terme général désignant une série de symptômes causés par des maladies affectant le cerveau, incluant des troubles de la mémoire, de la pensée, du comportement et des émotions. Les maladies neurodégénératives, comme la maladie d’Alzheimer (MA), en sont les principales causes, représentant environ 50 % à 60 % des cas. Globalement, un nouveau cas de démence survient toutes les 3 secondes, avec plus de 55 millions de personnes touchées dans le monde. La Chine compte le plus grand nombre de patients, imposant un fardeau significatif sur son système de santé publique. Malgré un meilleur accès aux services de santé, le diagnostic et la prise en charge restent insuffisants, notamment dans les zones rurales. D’ici 2060, le nombre de patients pourrait atteindre 13,8 millions sans avancées médicales majeures. En 2019, 121 499 décès liés à la MA ont été enregistrés, soulignant la gravité de cette pathologie.
En 2018, le groupe de travail National Institute on Aging-Alzheimer’s Association a publié de nouveaux critères diagnostiques pour la MA, divisant son continuum en six stades. Deux phases précliniques sont identifiées : le stade 1 (positivité amyloïde-bêta seule) et le stade 2 (déclin cognitif subjectif, DCS), où la cognition reste relativement préservée. Le DCS constitue une étape clé pour la prévention et le traitement de la MA, précédant les troubles cognitifs légers (MCI) et le déclin objectif. Cependant, la compréhension de la MA se limite souvent aux stades modérés/sévères, où les lésions cognitives sont irréversibles. Un diagnostic précoce est donc essentiel pour retarder la progression.
Les méthodes actuelles de diagnostic (biomarqueurs du LCR et TEP) sont invasives et coûteuses. Ainsi, le développement de biomarqueurs sanguins sensibles, non invasifs et accessibles devient urgent. Cette revue synthétise les données actuelles sur les différences entre individus avec DCS et des sujets normaux, et identifie des biomarqueurs sanguins pratiques pour détecter précocement la MA préclinique.
Continuum de la maladie d’Alzheimer et déclin cognitif subjectif
La MA est une maladie neurodégénérative altérant progressivement les fonctions cognitives. Le DCS, défini comme un déclin cognitif auto-rapporté sans anomalie objective, constitue l’une des premières manifestations cliniques du continuum. Bien que hétérogène dans son étiologie, le DCS lié à la MA (« DCS+ ») inclut des critères spécifiques : apparition dans les 5 ans, âge ≥60 ans, préoccupation supérieure à celle des pairs, confirmation par un informateur, port du génotype APOE ε4, et présence de biomarqueurs de MA.
Biomarqueurs sanguins dans la maladie d’Alzheimer
Les biomarqueurs sanguins offrent une alternative prometteuse au LCR et à la TEP. Les récents progrès permettent d’identifier des patients en phase préclinique, optimisant les chances d’intervention préventive.
Marqueurs de la pathologie amyloïde-bêta
L’amyloïde-bêta (Ab) est le principal marqueur pathologique de la MA. Le rapport plasmatique Ab42/40 corrèle fortement avec l’amyloïdose cérébrale. Des études montrent que ce ratio, combiné à l’âge et au statut APOE ε4, distingue efficacement les individus amyloïde-positifs. Une augmentation initiale suivie d’une baisse des taux plasmatiques d’Ab précèderait l’apparition clinique de la MA, reflétant la dégénérescence neuronale.
Efficacité prédictive de la conversion clinique
Le dosage haute résolution de l’Ab42/40 plasmatique prédit fortement l’amyloïdose cérébrale. Les taux d’Ab40 pourraient également prédire des trajectoires de vieillissement divergentes chez les patients DCS.
Marqueurs tau
La protéine tau phosphorylée (P-tau) est un marqueur clé de la MA. Les formes plasmatiques P-tau181 et P-tau217 permettent une détection précoce, avec une élévation des taux précédant la positivité en TEP-tau. Ces biomarqueurs prédisent le risque de progression vers la MA et corrèlent avec le déclin cognitif et la perte de matière grise.
Biomarqueurs de neurodégénérescence et d’inflammation
La neurofilament light (NfL), marqueur de neurodégénérescence, est détectable dans le sang. Une élévation plasmatique de la NfL prédit l’atrophie cérébrale et le déclin cognitif, même pendant la phase prodromale. Bien que non spécifique à la MA, la NfL est utile pour surveuler la progression neurodégénérative.
Autres biomarqueurs émergents
Les vésicules extracellulaires d’origine neuronale (nEVs) et les microARN (miARN) plasmatiques montrent un potentiel diagnostique. Les perturbations lipidiques (sphingomyéline, phospholipides) pourraient également refléter les anomalies cérébrales de la MA.
Conclusions
Les biomarqueurs sanguins, comme l’Ab42/40, la P-tau et la NfL, permettent une détection précoce et non invasive de la MA. L’intégration du DCS avec ces biomarqueurs améliorerait la précision diagnostique et pronostique. Les recherches futures devront standardiser les techniques, valider ces marqueurs dans de larges cohortes et développer des modèles complets pour la prise en charge de la MA.
doi : 10.1097/CM9.0000000000002566