Progrès dans le traitement endocrinien et ciblé du cancer du sein avancé avec récepteurs hormonaux positifs et récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain négatif
Le cancer du sein (CS) reste la tumeur maligne la plus fréquente chez les femmes dans le monde et représente la cinquième cause de décès liés au cancer en Chine. Environ 70 % des cancers du sein sont positifs pour les récepteurs hormonaux (RH) et négatifs pour le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2), faisant de la thérapie endocrinienne (TE) la pierre angulaire du traitement de ce sous-type. Malgré l’efficacité de la TE, une résistance intrinsèque ou acquise se développe souvent, nécessitant l’exploration de thérapies ciblées pour surmonter cette résistance. Cet article offre une revue complète des avancées dans les traitements endocriniens et ciblés pour le cancer du sein avancé (CSA) RH-positif et HER2-négatif, en se concentrant sur les mécanismes de résistance endocrinienne et le rôle des thérapies ciblées.
Traitements endocriniens anti-œstrogéniques actuels
La thérapie endocrinienne constitue le traitement principal du cancer du sein RH-positif et HER2-négatif. Les options de TE incluent les modulateurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes (SERM) comme le tamoxifène, les inhibiteurs de l’aromatase (IA) tels que l’anastrozole, le letrozole et l’exémestane, et les dégradateurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes (SERD) comme le fulvestrant. Le tamoxifène, approuvé dans les années 1970, possède des effets à la fois œstrogéniques et anti-œstrogéniques, pouvant entraîner des effets secondaires tels qu’un cancer de l’endomètre ou des maladies thromboemboliques. Les IA, qui inhibent l’enzyme aromatase, sont particulièrement efficaces chez les femmes postménopausées en réduisant la production d’œstrogènes. Une méta-analyse de 23 essais randomisés a montré que les IA améliorent significativement la survie par rapport au tamoxifène.
Le fulvestrant, un SERD, présente une affinité de liaison plus élevée pour le récepteur des œstrogènes (RE) et agit en inhibant la dimérisation du RE, en atténuant sa translocation vers le noyau et en accélérant sa dégradation. L’étude CONFIRM a montré qu’une dose plus élevée de fulvestrant (500 mg mensuel) améliorait significativement la survie sans progression (SSP) par rapport à la dose inférieure (250 mg). L’essai FALCON a démontré que le fulvestrant 500 mg améliorait la SSP comparé à l’anastrozole en traitement de première intention chez des patientes postménopausées atteintes d’un CSA.
Mécanismes de résistance au traitement endocrinien
Malgré son efficacité, la résistance à la TE reste un défi majeur. Plusieurs mécanismes y contribuent, notamment la dérégulation du cycle cellulaire, l’activation de la voie PI3K/AKT/mTOR et les mutations du gène ESR1, codant pour le REα.
La dérégulation du cycle cellulaire, impliquant notamment la cycline D1 et les kinases dépendantes des cyclines (CDK) 4/6, joue un rôle crucial. La surexpression de la cycline D1, observée dans environ 50 % des tumeurs mammaires primaires, favorise la prolifération cellulaire même en présence d’anti-œstrogènes. Les inhibiteurs de CDK4/6 ont montré une efficacité dans les cancers du sein RH-positifs résistants à la TE en induisant un arrêt du cycle cellulaire en phase G1.
La voie PI3K/AKT est fréquemment activée dans les cancers RH-positifs/HER2-négatifs et est associée à la résistance endocrinienne. Son activation entraîne une activité transcriptionnelle ligand-indépendante du RE, favorisant la croissance tumorale. La perte de PTEN, un régulateur négatif de cette voie, est également impliquée.
Les mutations ESR1, particulièrement dans les cancers métastatiques, confèrent une activation constitutive du REα, conduisant à une croissance tumorale indépendante des œstrogènes. Ces mutations sont enrichies chez les patientes traitées par IA mais pas par fulvestrant. Les biopsies liquides, incluant l’ADN tumoral circulant (ctDNA), permettent de détecter ces mutations, associées à une maladie plus agressive et un pronostic défavorable.
Options de thérapies ciblées pour surmonter la résistance endocrinienne
Les thérapies ciblées ont émergé comme stratégies efficaces. Elles incluent les inhibiteurs de CDK4/6, les inhibiteurs de mTOR, les inhibiteurs de PI3K et les inhibiteurs d’histone désacétylase (HDAC).
Inhibiteurs de CDK4/6 et résistance acquise émergente
Les inhibiteurs de CDK4/6, comme le palbociclib, le ribociclib et l’abemaciclib, ont démontré une efficacité significative. Le palbociclib, premier inhibiteur de CDK4/6 approuvé, a amélioré la SSP en combinaison avec le letrozole (essai PALOMA-2) ou le fulvestrant (PALOMA-3). Le ribociclib, approuvé grâce aux essais MONALEESA, a amélioré la SSP en combinaison avec le letrozole, le fulvestrant ou le tamoxifène. L’abemaciclib, avec une affinité accrue pour CDK4, a montré une amélioration de la SSP en combinaison avec le fulvestrant (MONARCH 2) ou des IA (MONARCH 3).
Cependant, la résistance aux inhibiteurs de CDK4/6 apparaît souvent. Ses mécanismes incluent la perte de la protéine du rétinoblastome (Rb), l’activation accrue de CDK2 et CDK6, et la régulation à la hausse de voies alternatives comme PI3K/AKT. Des études précliniques montrent que la perte de Rb réduit la sensibilité à ces inhibiteurs. L’amplification de la cycline E1 et de CDK6 est également associée à la résistance. L’activation de PI3K/AKT peut contourner l’inhibition de CDK4/6, soulignant le potentiel des combinaisons avec des inhibiteurs de PI3K ou mTOR.
Inhibiteurs de mTOR
Les inhibiteurs de mTOR, comme l’évérolimus, ciblent la voie PI3K/AKT/mTOR, souvent activée dans les cancers résistants. L’essai BOLERO-2 a montré que l’évérolimus combiné à l’exémestane améliorait significativement la SSP chez des patientes ayant progressé sous IA non stéroïdiens. Cependant, la survie globale (SG) n’a pas été significativement améliorée. L’essai MANTA a comparé le fulvestrant plus évérolimus au fulvestrant plus vistusertib (inhibiteur double de mTORC1/2), montrant une SSP supérieure avec l’évérolimus.
Inhibiteurs de PI3K
Les inhibiteurs de PI3K, comme le buparlisib (pan-inhibiteur), le taselisib et l’alpelisib (inhibiteurs isoforme-spécifiques), sont prometteurs. L’essai BELLE-2 a montré que le buparlisib combiné au fulvestrant améliorait la SSP chez des patientes ménopausées résistantes aux IA. L’essai SANDPIPER a démontré l’efficacité du taselisib dans les tumeurs avec mutations PIK3CA. L’essai SOLAR-1 a confirmé que l’alpelisib combiné au fulvestrant améliorait la SSP chez les patientes avec mutations PIK3CA.
Inhibiteurs d’histone désacétylase
Les inhibiteurs de HDAC, comme l’entinostat et le chidamide, ciblent les mécanismes épigénétiques de résistance. L’essai ENCORE 301 a montré que l’entinostat combiné à l’exémestane améliorait la SSP et la SG. L’essai ACE a démontré l’efficacité du chidamide combiné à l’exémestane chez des patientes chinoises en échec de TE.
Conclusions
Le paysage thérapeutique du CSA RH-positif/HER2-négatif a évolué avec le développement des thérapies ciblées. La TE reste le traitement initial privilégié, avec les IA et le fulvestrant en première ligne. Cependant, les thérapies ciblées, incluant les inhibiteurs de CDK4/6, de mTOR, de PI3K et de HDAC, offrent de nouvelles options pour contourner la résistance. La séquence optimale des traitements fait l’objet de recherches, les combinaisons montrant un potentiel d’amélioration des résultats. Des études supplémentaires sont nécessaires pour identifier des biomarqueurs prédictifs, optimiser les séquences de traitement et explorer de nouvelles thérapies ciblées afin d’améliorer la qualité de vie et la survie des patientes.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000745