Progrès dans la recherche sur les mécanismes et le traitement de l’ostéosarcome
L’ostéosarcome (OS) est la tumeur maligne primaire des os la plus fréquente, touchant principalement les enfants et les adolescents, avec un pic secondaire chez les adultes de plus de 60 ans. Sur le plan histologique, l’OS est classé en tumeurs de bas grade, de grade intermédiaire et de haut grade, plus de 90 % des cas étant des tumeurs de haut grade. Environ 25 % des patients présentent une maladie métastatique au diagnostic, principalement au niveau pulmonaire. Malgré les avancées dans les modalités thérapeutiques, incluant la chirurgie, la chimiothérapie néoadjuvante et adjuvante, les résultats restent décevants. Les taux élevés de métastases et de récidives post-traitement constituent des défis majeurs, avec un taux de survie à 5 ans estimé à moins de 25 % pour les OS récidivants ou métastatiques. Cela souligne la nécessité urgente de mieux comprendre les mécanismes pathogéniques de l’OS et de développer des stratégies thérapeutiques plus efficaces.
Rôle du microenvironnement osseux dans l’OS
Le microenvironnement osseux joue un rôle critique dans la prolifération, l’invasion et les métastases de l’OS. Des études récentes ont mis en évidence l’interaction entre le tissu adipeux et la carcinogenèse. L’adiponectine (Acrp-30), le facteur adipocytaire le plus abondant, exerce des effets anti-prolifératifs et pro-apoptotiques dans le cancer. Cependant, son application clinique est limitée par sa masse moléculaire élevée et sa faible stabilité. Le développement d’agonistes synthétiques de petite taille, comme l’adiporone, offre de nouvelles options thérapeutiques. L’adiporone inhibe la prolifération des cellules d’OS humain en activant les voies de signalisation ERK (extracellular regulated protein kinase) et mTOR (mammalian target of rapamycin). Malgré des résultats précliniques prometteurs, les mécanismes moléculaires sous-jacents restent mal caractérisés, nécessitant des recherches approfondies.
Les nerfs au sein du microenvironnement tumoral contribuent également à la progression de l’OS. Les tumeurs sont souvent innervées, et les neurotransmetteurs comme la noradrénaline libérés par les terminaisons nerveuses peuvent favoriser la progression tumorale. Le facteur de croissance nerveuse (NGF) et d’autres facteurs neurotrophiques sécrétés par les cellules tumorales augmentent la densité nerveuse dans le microenvironnement. Ces observations suggèrent que les nerfs et les facteurs neurotrophiques pourraient servir de biomarqueurs et de cibles thérapeutiques potentiels. Toutefois, le rôle de l’innervation tumorale dans l’OS reste sous-exploré.
L’acidité et l’hypoxie, fréquentes dans le microenvironnement osseux, sont associées au développement et à la progression de l’OS. L’expression anormale de gènes induite par ces conditions favorise les métastases. Par exemple, l’hypoxie surexprime des gènes comme MSTO2P et Bcl-2, qui stimulent la prolifération, l’invasion et la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM). De même, l’acidité induit l’expression de chimiokines et d’interleukines, renforçant les métastases. Comprendre ces mécanismes pourrait mener à des stratégies ciblant l’environnement acide et hypoxique.
Voies de signalisation dans l’OS
Plusieurs voies de signalisation sont impliquées dans la pathogenèse de l’OS, notamment les voies Wnt/β-caténine, PI3K/AKT, Hedgehog (HH), Notch et MAPK/ERK.
La voie Wnt/β-caténine, cruciale pour la prolifération et la différenciation cellulaire, est anormalement activée dans l’OS. L’accumulation cytoplasmique de β-caténine entraîne sa translocation nucléaire, activant des gènes cibles pro-tumoraux. La glycogène synthase kinase-3β (GSK-3β) dégrade la β-caténine, inhibant ainsi la voie Wnt. Le cinnamaldéhyde, un composé naturel, inhibe cette voie en régulant à la baisse la β-caténine et en induisant la phosphorylation de cibles comme C-myc et MMP-7. Des inhibiteurs comme le PRI-724 et la dihydrotanshinone I suppriment aussi la prolifération des cellules d’OS.
La voie PI3K/AKT régule la progression de l’OS. Sa dysrégulation favorise la prolifération et les métastases. HER4, un récepteur de la famille EGFR, est associé à un mauvais pronostic et active cette voie. Le TGF-β (transforming growth factor-β), une cytokine multifonctionnelle, active également PI3K/AKT. Des composés naturels comme la proanthocyanidine B2 et l’alantolactone (ALT) inhibent cette voie, montrant un potentiel thérapeutique.
La voie Hedgehog (HH), impliquée dans la croissance et la polarité cellulaire, interagit avec la voie Wnt. Des inhibiteurs comme la dégalactotigonine et la cyclopamine réduisent la croissance tumorale. Cependant, une thérapie combinatoire ciblant plusieurs voies semble nécessaire pour une efficacité optimale.
La voie Notch, associée aux métastases, est régulée par des facteurs comme la ligase E3 DTX1 et des ARN non codants (lncRNA). Le lncRNA MEG3 inhibe la prolifération via Notch, tandis que le miR-135B favorise les récidives via Notch et Wnt. Cibler cette voie pourrait offrir une nouvelle stratégie.
La voie MAPK/ERK, activée anormalement dans l’OS, interagit avec PI3K/AKT. La phosphatase DUSP1, surexprimée dans les OS métastatiques, est corrélée à un mauvais pronostic. L’inhibition de galectine-1 supprime cette voie, réduisant la croissance tumorale.
Nouvelles thérapies pour l’OS
L’immunothérapie émerge comme option prometteuse. Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (anti-CTLA-4, anti-PD-1) montrent une efficacité modérée. L’ipilimumab (anti-CTLA-4) et le nivolumab (anti-PD-1) ont induit des réponses partielles. Une combinaison anti-CTLA-4/anti-PD-L1 améliore la survie dans des modèles murins. L’interféron-α (IFN-α) potentialise l’apoptose induite par le cisplatine. L’immunothérapie par cellules dendritiques (DC), stimulées par des lysats tumoraux, améliore l’activité des lymphocytes T cytotoxiques.
Les thérapies ciblées offrent une approche sélective. L’EGFR, associé à un meilleur pronostic, est une cible potentielle. Le géfitinib combiné à l’inhibition d’EGFR renforce les effets antitumoraux. Les anti-VEGF (régocorafenib, cabozantinib, sorafénib) ciblent l’angiogenèse. Le régocorafenib est recommandé en première ligne pour les OS métastatiques. Les inhibiteurs de PARP, CDK4/6 et PI3K sont également explorés.
Les exosomes, impliqués dans la progression tumorale, servent de vecteurs thérapeutiques. L’exosome chargé de miR-769-5p module l’OS en ciblant DUSP1. La surexpression ou l’inhibition artificielle de miRNAs via les exosomes représente une approche novatrice.
La thérapie génique, ciblant les gènes suppresseurs de tumeurs (p53), les gènes suicides ou immunitaires, reste expérimentale. Combinée à d’autres traitements, elle pourrait améliorer l’efficacité.
Conclusion et perspectives
La pathogenèse de l’OS implique des interactions complexes entre le microenvironnement osseux et des voies de signalisation multiples. Malgré les progrès, le pronostic reste sombre en raison des métastases et de la résistance aux traitements. L’immunothérapie, les thérapies ciblées et la thérapie génique offrent des pistes prometteuses. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour élucider les mécanismes moléculaires, réduire l’acidité tumorale, identifier des antigènes spécifiques et explorer des combinaisons thérapeutiques. L’utilisation de composés naturels et d’exosomes comme vecteurs nécessite également des investigations approfondies. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires permettra de développer des traitements plus précis, améliorant le pronostic des patients.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002800