Profil clinique et génétique de 985 familles chinoises atteintes de dysplasies squelettiques
Les dysplasies squelettiques regroupent des troubles cliniquement et génétiquement hétérogènes affectant principalement le système musculosquelettique, incluant os, cartilage, tendons, ligaments et muscles. Ces pathologies se caractérisent souvent par une petite taille, des limitations motrices ou des fractures de fragilité, parfois associées à des manifestations extra-squelettiques. L’hétérogénéité clinique et la non-spécificité des symptômes rendent l’identification des gènes pathogènes cruciale pour un diagnostic moléculaire précis, permettant d’éclairer l’histoire naturelle de la maladie, les thérapies spécifiques, le conseil génétique et le diagnostic prénatal. Bien que les services de génétique se développent en Chine, la méconnaissance de l’architecture clinico-génétique de ces dysplasies et l’absence de couverture assurantielle pour les tests génétiques freinent leur intégration effective dans le système de santé.
Le Shanghai Clinical Research Center of Bone Disease (SCRCB), centre de référence pour les maladies osseuses rares, a analysé rétrospectivement 985 sujets atteints de dysplasies squelettiques et 1 446 membres familiaux sur 12 ans. Les critères d’inclusion comprenaient des anomalies squelettiques (déformations, douleurs, fractures précoces), des perturbations biologiques (calcémie, phosphatases alcalines) ou radiologiques. L’ADN génomique a été extrait à partir de leucocytes ou de tissus lésés, avec des approches de séquençage variées (Sanger, MLPA, NGS). Les variants candidats ont été interprétés selon les recommandations ACMG/AMP.
Un diagnostic moléculaire définitif a été obtenu chez 59,1 % des probants (582/985) et 185 membres familiaux. Le taux de diagnostic variait selon les entités cliniques, avec un rendement inférieur pour les dysplasies liées à un mosaïcisme somatique. Le séquençage de Sanger a identifié 88,7 % des variants pathogènes, contre 8,4 % pour le séquençage de l’exome. Parmi les 526 variants identifiés, 47,5 % étaient des mutations faux-sens et 3,4 % des variations de nombre de copies (gènes PHEX, SERPINF1, SHOX). Soixante-dix gènes pathogènes ont été recensés, avec une prédominance de COL1A1, PHEX, SCLO2A1, COL1A2 et CLCN7 (66 % des diagnostics).
Les troubles les plus fréquents appartenaient aux groupes « ostéogenèse imparfaite », « anomalies de minéralisation » et « dysostoses sclérosantes ». Pour les cas non résolus (n=403), les hypophosphatémies et l’ostéite déformante de Paget prédominaient. L’analyse statistique a révélé un âge médian au premier diagnostic de 18 ans, avec 21,5 % de patients >30 ans, soulignant la difficulté diagnostique post-fermeture épiphysaire.
Cette étude constitue la première analyse systémique d’une cohorte chinoise de dysplasies squelettiques. Elle met en lumière l’importance des antécédents familiaux (21,5 % des cas) et la nécessité d’optimiser les stratégies diagnostiques en contexte de ressources limitées. La prépondérance de certains gènes pathogènes suggère l’intérêt d’approches ciblées en pratique clinique. Des études multicentriques futures permettront d’affiner ces résultats et de guider les politiques de santé publique en matière de conseil génétique et de prévention.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002654