Prise en charge des maladies hépatiques chroniques et de la cirrhose : état actuel et orientations futures

Les maladies hépatiques chroniques (MHC) et la cirrhose constituent un fardeau sanitaire mondial croissant, touchant environ 1,5 milliard de personnes en 2017. Entre 2007 et 2017, la prévalence standardisée selon l’âge a augmenté de 10,4 %, principalement en raison de la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), des hépatites virales B (VHB) et C (VHC), et des maladies hépatiques liées à l’alcool (ALD). En Chine, la NAFLD concerne 173 à 310 millions de cas, mais le VHB reste la principale cause de cirrhose malgré le succès des programmes nationaux de vaccination. Néanmoins, la prévalence standardisée des MHC attribuables au VHB, au VHC et à la NAFLD a augmenté respectivement de 9,0 %, 10,2 % et 23,5 % durant cette période, soulignant le besoin urgent d’optimiser les stratégies de prise en charge.

Landscape étiologique et approches diagnostiques

La diversité étiologique des MHC nécessite une évaluation diagnostique complète pour guider la thérapie. Le dépistage des antigènes de surface du VHB, des anticorps anti-VHC, des paramètres métaboliques, de la consommation d’alcool, de l’exposition médicamenteuse et des marqueurs auto-immuns (immunoglobulines, auto-anticorps) est essentiel. Les maladies génétiques rares, comme la maladie de Wilson et l’hémochromatose, requièrent des tests spécialisés en cas de suspicion clinique. La biopsie hépatique reste la référence pour diagnostiquer la fibrose et la cirrhose, mais son caractère invasif et les variations d’échantillonnage limitent son utilisation. Les alternatives non invasives, telles que l’élastométrie impulsionnelle (TE), l’indice APRI (aspartate transaminase-to-platelet ratio index) et le score FIB-4, sont de plus en plus utilisées pour évaluer la sévérité de la fibrose.

Un diagnostic précoce est crucial, car les MHC évoluent souvent silencieusement jusqu’à la décompensation (ascite, encéphalopathie hépatique, hémorragie variqueuse). La fibrose avancée, en particulier dans la NAFLD, augmente significativement le risque de carcinome hépatocellulaire (CHC). Les biomarqueurs sériques (alanine transaminase, bilirubine, albumine) et l’imagerie (échographie, tomodensitométrie) complètent les systèmes de score comme Child-Turcotte-Pugh (CTP) et MELD (Model for End-Stage Liver Disease) pour évaluer la gravité. Pour l’insuffisance hépatique aiguë-sur-chronique (ACLF) liée au VHB, le score COSSH-ACLFs prédit le pronostic à court terme.

Stratégies thérapeutiques : paradigmes actuels

La prise en charge des MHC repose sur des traitements étiologiques, la gestion des complications et les thérapies anti-fibrosantes. Pour le VHB, les analogues nucléos(t)idiques comme le ténofovir disoproxil fumarate suppriment la réplication virale, mais n’entraînent que rarement une guérison fonctionnelle (perte de l’Ag HBs). Après cinq ans de traitement par ténofovir, 51 % des patients présentent une régression de la fibrose, soulignant le besoin de thérapies adjuvantes. Le VHC est désormais curable grâce aux antiviraux à action directe (AAD), avec un taux de réponse virologique soutenue (RVS) >95 %. Cependant, les interactions médicamenteuses et les coûts limitent l’accès.

La NAFLD, en particulier sa forme inflammatoire (NASH), ne dispose d’aucun traitement pharmacologique approuvé. Les modifications du mode de vie (perte de poids, régime alimentaire, chirurgie bariatrique) restent la base, mais une minorité de patients maintiennent une perte de poids durable. Les essais de phase 3 sur l’acide obéticholique, un agoniste du récepteur des X farnésoïdes, ont montré une amélioration de la fibrose chez les patients NASH. D’autres agents ciblent les voies métaboliques (agonistes des récepteurs PPAR), l’inflammation (inhibiteurs des récepteurs de chimiokines CC) et la fibrogenèse.

Les maladies auto-immunes et cholestatiques nécessitent des approches distinctes. L’hépatite auto-immune (AIH) est traitée par prednisolone et azathioprine, le mycophénolate mofétil étant une option de seconde ligne. La cholangite biliaire primitive (PBC) répond à l’acide ursodésoxycholique (UDCA), mais les cas réfractaires peuvent nécessiter de l’acide obéticholique. Les lésions hépatiques médicamenteuses (DILI), souvent liées aux antibiotiques, imposent l’arrêt immédiat du médicament et parfois une immunosuppression.

Complications et gestion de l’hypertension portale

L’hypertension portale (PHT), conséquence majeure de la cirrhose, entraîne des complications comme l’hémorragie variqueuse, l’ascite et le syndrome hépatorénal. L’hémorragie variqueuse aiguë est prise en charge par des agents vasoactifs (terlipressine, octréotide) et des interventions endoscopiques. Les bêta-bloquants non sélectifs (carvédilol, propranolol) préviennent les récidives, tandis que l’oblitération transveineuse et les endoprothèses œsophagiennes constituent des solutions de secours. Les statines, autrefois contre-indiquées, réduisent la progression de la PHT en modulant la résistance sinusoïdale et en améliorant la fonction endothéliale.

La gestion de l’ascite repose sur les diurétiques et l’albumine, avec les shunts portosystémiques intrahépatiques transjugulaires (TIPS) réservés aux cas réfractaires. L’encéphalopathie hépatique (HE) nécessite du lactulose et de la rifaximine pour réduire l’ammoniémie. Le syndrome hépatorénal (HRS) exige des vasoconstricteurs (terlipressine) associés à l’albumine, bien que la transplantation hépatique reste le traitement définitif.

Thérapies émergentes et orientations futures

La recherche d’un traitement curatif du VHB cible l’élimination de l’ADN circulaire clos (cccDNA) et le rétablissement du contrôle immunitaire. Les polymères d’acides nucléiques comme REP 2139/2165 perturbent l’assemblage des particules sous-virales, induisant une perte de l’Ag HBs dans des essais de phase 2. Les immunothérapies ciblant l’immunité innée (récepteurs Toll-like, cellules NK) et adaptative (lymphocytes T et B spécifiques du VHB) sont à l’étude.

Pour la NASH, des combinaisons thérapeutiques ciblant la dysrégulation métabolique, l’inflammation et la fibrose sont envisagées. La vitamine E, les agonistes des récepteurs du GLP-1 et les agonistes des récepteurs bêta des hormones thyroïdiennes montrent un potentiel dans les essais précoces. De même, la gestion des DILI chroniques pourrait bénéficier de biomarqueurs prédictifs de réactions idiosyncrasiques et de profils de sécurité personnalisés.

Défis et opportunités mondiaux

Malgré les progrès, les disparités d’accès aux AAD et aux traitements du VHB persistent, notamment dans les régions à ressources limitées. L’essor de la NAFLD reflète les tendances mondiales de l’obésité, exigeant des interventions de santé publique. En Chine, la vaccination anti-VHB a réduit la transmission, mais les infections existantes nécessitent un traitement antiviral prolongé. La surveillance du CHC, via l’alpha-foetoprotéine (AFP) et la PIVKA-II (protein induced by vitamin K absence-II), reste vitale pour un dépistage précoce.

En conclusion, la prise en charge des MHC et de la cirrhose repose sur un diagnostic précoce, des traitements étiologiques et la prévention des complications. Si les AAD ont révolutionné le traitement du VHC, la guérison du VHB et les thérapies contre la NASH représentent des besoins non satisfaits. Les nouveaux agents ciblant la persistance virale, les voies métaboliques et la régulation immunitaire, associés à des diagnostics non invasifs, pourraient transformer les résultats. Une approche multidisciplinaire intégrant l’hépatologie, l’immunologie et la santé publique sera essentielle pour endiguer le fardeau croissant des maladies hépatiques.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000001084