Prévalence élevée de thrombose des sinus veineux cérébraux chez sept patients chinois présentant un déficit en cystathionine β-synthase
Le déficit en cystathionine β-synthase (CBS) est une maladie génétique autosomique récessive rare perturbant le métabolisme de l’homocystéine, entraînant une hyperhomocystéinémie (HHCY) sévère. Cette pathologie se manifeste par des complications multisystémiques, incluant déficience intellectuelle, anomalies oculaires, déformations squelettiques et événements thrombotiques. Alors que la prévalence mondiale des complications thrombotiques dans le déficit en CBS varie entre 23 % et 42 %, cette étude révèle une prédominance frappante de thrombose des sinus veineux cérébraux (TSVC) chez sept patients chinois, soulignant la nécessité d’une suspicion clinique accrue et d’un dépistage systématique de la thrombophilie dans cette population.
Présentation clinique et résultats diagnostiques
L’étude a analysé rétrospectivement sept patients issus de cinq familles chinoises non apparentées, diagnostiqués avec un déficit en CBS entre juillet 2016 et juillet 2019. Cinq patients ont présenté des événements vasculaires aigus, principalement des TSVC, tandis que deux frères et sœurs asymptomatiques ont été identifiés par dépistage familial. Parmi les cas symptomatiques, trois ont développé une épilepsie secondaire à une TSVC, et deux présentaient une thrombose auriculaire supplémentaire. Les symptômes neurologiques tels que céphalées, crises convulsives et déficits focaux étaient fréquents, correspondant aux patterns d’infarctus veineux observés en neuro-imagerie. Notamment, la TSVC était la seule manifestation clinique chez deux patients (Patients 5 et 7), soulignant la variabilité phénotypique.
Les anomalies oculaires, incluant luxation congénitale du cristallin, myopie et strabisme, étaient présentes chez cinq patients, apparaissant typiquement durant l’enfance. Les caractéristiques squelettiques, telles qu’ostéoporose, cyphoscoliose et arachnodactylie (habitus marfanoïde), étaient documentées chez trois patients, tandis que les manifestations neuropsychiatriques (déficience intellectuelle, troubles du comportement, hyperpigmentation) affectaient quatre individus. Ces atteintes systémiques illustrent la nature pléiotropique du déficit en CBS et les difficultés diagnostiques précoces, notamment lorsque les symptômes initiaux sont aspécifiques.
Profil biochimique et génétique
Tous les patients présentaient une élévation marquée des taux plasmatiques d’homocystéine totale (Hcy) variant de 48 à 242 μmol/L (normale : 0–15 μmol/L), associée à des concentrations de méthionine significativement accrues (127–438 μmol/L ; normale : 8–50 μmol/L). Un déficit sévère en vitamine B12 (<50 pg/mL) et en folate (<1 ng/mL) était constant, contribuant aux dérèglements métaboliques. Les analyses d’acides organiques urinaires ont exclu d’autres erreurs innées du métabolisme, confirmant le déficit en CBS.
Le séquençage génétique a révélé une hétérogénéité considérable, identifiant huit mutations distinctes du gène CBS. La mutation la plus fréquente, c.833T>C (p.I278T), était observée chez deux patients, dont le Patient 5 en variant homozygote. Six patients présentaient des mutations composées hétérozygotes, incluant trois nouveaux variants exclusifs aux populations chinoises : c.949A>G, c.407T>C et c.551T>C. L’analyse de ségrégation familiale a confirmé une transmission récessive autosomique, les parents étant porteurs hétérozygotes. Ces résultats contrastent avec les spectres mutationnels rapportés dans les cohortes non chinoises, suggérant des profils génétiques ethnospécifiques.
Réponses thérapeutiques et évolution clinique
Le traitement de première intention a associé une supplémentation à haute dose en vitamines B (mécobalamine 0,5–1,5 mg/j, acide folique 5–15 mg/j, vitamine B6 30–60 mg/j), normalisant les taux d’Hcy chez les Patients 5 et 7 en un mois. La sensibilité à la pyridoxine a été évaluée par augmentation des doses (300–600 mg/j) pendant deux semaines. Les Patients 3 et 4 ont montré une réduction significative de l’Hcy (<50 μmol/L), tandis que les Patients 1, 2 et 6 restaient résistants, avec des taux d’Hcy >100 μmol/L malgré six mois de bétaïne (3–6 g/j) et de régime pauvre en méthionine.
L’anticoagulation (héparine non fractionnée puis warfarine) a permis une recanalisation partielle des sinus veineux dans tous les cas de TSVC, sans récidive durant le suivi (médiane de 16 mois, extrêmes : 6–36 mois). Cependant, le Patient 4 est décédé d’un AVC hémorragique deux ans après le diagnostic, probablement lié à une non-observance thérapeutique et à des comorbidités psychiatriques. Ce décès souligne l’importance d’une prise en charge globale associant gestion métabolique et facteurs psychosociaux.
Corrélations génotype-phénotype
La mutation c.833T>C, associée à une sensibilité à la pyridoxine chez les Patients 5 et 7, corrélait avec une maladie d’apparition tardive à prédominance vasculaire sans atteinte multisystémique. À l’inverse, les nouveaux variants c.551T>C et c.949A>G (hétérozygotes composés chez les Patients 3 et 4) montraient une sensibilité partielle à la pyridoxine, réduisant l’Hcy à 32–41 μmol/L. En revanche, les mutations c.407T>C et c.919G>A (Patients 1, 2, 6) conféraient une résistance complète, nécessitant un traitement agressif par bétaïne et régime restrictif. Ces observations concordent avec les données liant la localisation mutationnelle (domaine catalytique de la CBS) à l’activité enzymatique résiduelle et à la réponse thérapeutique.
Implications pour la pratique clinique
Cette cohorte identifie la TSVC comme une caractéristique cardinale du déficit en CBS chez les patients chinois, contrairement aux populations occidentales où prédominent les thromboses artérielles. Les recommandations clés incluent :
- Dépistage universel de l’Hcy : En cas d’événements thrombotiques inexpliqués, particulièrement les TSVC, associé à une recherche de caractéristiques syndromiques (ectopie du cristallin, anomalies squelettiques).
- Tests génétiques précoces : Prioriser le séquençage de CBS en cas d’HHCY avec statut normal de la méthylènetétrahydrofolate réductase (MTHFR).
- Stratification thérapeutique : Un essai de pyridoxine doit précéder la gestion à long terme, avec augmentation des doses jusqu’à 600 mg/j avant de conclure à une non-réponse.
- Surveillance à vie : Suivi régulier de l’Hcy, des paramètres de coagulation et imagerie vasculaire, même chez les patients répondeurs, pour atténuer les risques thrombotiques.
L’identification de trois mutations spécifiques à la Chine (c.949A>G, c.407T>C, c.551T>C) enrichit la base de données des variants de CBS et facilite le dépistage des porteurs dans cette population. De plus, la survie des patients atteints de TSVC sous anticoagulation appropriée contraste avec les taux de mortalité historiques, soulignant les progrès dans la prise en charge aiguë des AVC.
Conclusion
Cette étude fournit des insights critiques sur le spectre phénotypique et l’architecture génétique du déficit en CBS en Chine, comblant des lacunes dans la compréhension ethnospécifique de la maladie. La forte prévalence de TSVC exige une vigilance diagnostique accrue, tandis qu’une thérapie guidée par le génotype pourrait améliorer le pronostic de ce trouble métabolique complexe. Les recherches futures devraient explorer les séquelles neurologiques à long terme et des protocoles de dépistage rentables pour les populations à risque.
doi:10.1097/CM9.0000000000001013