Origine et différenciation des cellules thèques : mécanismes et implications
L’ovaire, organe reproducteur féminin essentiel, subit des modifications dynamiques continues tout au long du développement. Les follicules, unités structurales et fonctionnelles de l’ovaire, sont principalement composés de trois types cellulaires : les ovocytes, les cellules de la granulosa et les cellules thèques. Les cellules thèques apparaissent initialement dans les follicules secondaires, caractérisés par deux couches ou plus de cellules de la granulosa, bien qu’une véritable couche thèque ne soit pas encore formée à ce stade. Dans les follicules antraux, les couches thèques matures entourant les cellules de la granulosa comprennent principalement des cellules thèques, des structures vasculaires et des cellules immunitaires. La thèque interne est constituée de cellules thèques stéroïdogènes, de cellules endothéliales vasculaires et de cellules immunitaires, tandis que la thèque externe contient principalement des cellules de type fibroblastique. Les couches thèques des follicules antraux synthétisent des hormones (comme les androgènes) et des facteurs sécrétoires (tels que les protéines morphogénétiques osseuses, BMPs), transportent les nutriments vers les cellules de la granulosa et les ovocytes via les structures vasculaires, et assurent le support structural des follicules sphériques. Après l’ovulation, les cellules thèques envahissent les couches de la granulosa avec les cellules vasculaires et immunitaires pour former le corps jaune. Cependant, le destin le plus fréquent des cellules thèques est l’atrésie, accompagnée d’apoptose précoce ou tardive selon le stade de folliculogenèse.
Malgré leur rôle critique, les cellules thèques ont longtemps été négligées dans la recherche. De nombreuses questions persistent concernant leur origine, le rôle des cellules fibroblastiques de la thèque externe pendant l’ovulation, la possibilité de cultiver des lignées thèques in vitro, ou l’impact des facteurs vasculaires et immunitaires sur l’écosystème folliculaire. Cet article se concentre sur l’origine des cellules thèques et les facteurs régulant leur recrutement et différenciation.
Origine embryonnaire et théorie des cellules souches
La formation des couches thèques est un événement physiologique clé de la folliculogenèse précoce. Deux théories principales expliquent leur origine. La première propose une origine à partir de cellules souches. En 2007, des cellules thèques putatives ont été isolées d’ovaires de souriceaux après différenciation induite par l’hormone lutéinisante (LH). Ces cellules, morphologiquement similaires à des fibroblastes, présentaient une capacité d’auto-renouvellement et de différenciation in vivo et in vitro, suggérant des propriétés de cellules souches thèques. Cependant, la pureté de ces cellules reste incertaine. La seconde théorie, plus acceptée, postule que les cellules thèques dérivent de progéniteurs embryonnaires. Une étude utilisant un modèle de traçage lignager Gli1+ chez la souris a identifié deux progéniteurs thèques : des cellules Wt1+ du primordium gonadique et des cellules Gli1+ migrant du mésonéphros. Les cellules Gli1+ mésonéphrotiques expriment des gènes clés de la stéroïdogenèse (Star, Cyp17a1, Cyp11a1, Lhcgr), tandis que les cellules Gli1+ ovariennes expriment Esr1, Wt1 et des gènes de prolifération. Ce mécanisme rappelle celui des cellules de Leydig testiculaires.
Rôle de l’environnement folliculaire et des voies de signalisation
La différenciation des cellules thèques est régulée par l’environnement folliculaire local. Des co-cultures granulosa-thèque montrent que les cellules de la granulosa stimulent la prolifération thèque et la sécrétion hormonale. Les ovocytes influencent également la formation des couches thèques via des facteurs comme la growth differentiation factor-9 (GDF-9) et la BMP-15. La voie hedgehog (Hh) joue un rôle central : les ligands Dhh et Ihh, produits par les cellules de la granulosa, activent les récepteurs PTCH des cellules thèques, régulant leur formation et différenciation. L’invalidation ciblée de Dhh ou Ihh chez la souris entraîne une inhibition de la stéroïdogenèse et de la couche thèque.
La superfamille TGF-β, notamment GDF-9 et BMP-15, module la prolifération thèque et la synthèse d’androgènes. GDF-9 agit via l’axe GDF-9–Dhh/Ihh–PTCH, tandis que BMP-15 régule le recrutement folliculaire et l’atrésie. Les BMP-4 et BMP-7, exprimées dans la thèque, favorisent respectivement la transition folliculaire primordiale-primaire et la progression pré-antrale.
Facteurs de croissance et implications cliniques
Le Kit ligand (KL), produit par les cellules de la granulosa, promeut le recrutement des cellules stromales indifférenciées et la production d’androgènes thèques. Le système c-Kit/KL, exprimé chez de nombreux vertébrés, facilite également la communication intercellulaire via des jonctions gap. L’IGF-1, synthétisé par la granulosa, stimule la prolifération thèque en mode paracrine, tandis que l’hormone de croissance (GH) potentialise les effets des gonadotrophines.
Des facteurs comme le bFGF, l’acide rétinoïque et GATA6 augmentent l’expression de CYP17A1, favorisant l’hyperandrogénie dans le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK). Dans le SOPK, une surexpression de GATA6, ALDH6 et RDH2 corrèle avec une stéroïdogenèse excessive, tandis que l’inhibition de la voie Wnt pourrait perturber la folliculogenèse.
Conclusion
La folliculogenèse implique une interaction dynamique entre ovocytes et cellules somatiques, les cellules thèques jouant un rôle central à partir du stade antral. Leur recrutement et différenciation dépendent d’un réseau complexe de facteurs dérivés des ovocytes, de la granulosa et des voies de signalisation intracellulaires. Une meilleure compréhension de ces mécanismes est essentielle pour améliorer la qualité folliculaire et traiter des pathologies comme le SOPK.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000850