Olfactomedin-like 3 : Fonctions potentielles dans le développement embryonnaire et la tumorigenèse
Introduction
L’Olfactomedin-like 3 (OLFML3), également appelée hOLF44, est une glycoprotéine sécrétée composée de 406 résidus d’acides aminés. Elle appartient à la famille des Olfactomédines (OLF), un groupe de protéines retrouvées chez diverses espèces et impliquées dans le développement précoce. Identifiée il y a près de 30 ans dans l’épithélium olfactif de la grenouille-taureau, cette famille compte aujourd’hui plus de 100 membres, des nématodes Caenorhabditis elegans à l’Homo sapiens. L’OLFML3 se distingue par sa structure unique et ses profils d’expression différentiels. Cette revue explore la structure, l’expression, les fonctions biologiques et les mécanismes de régulation de l’OLFML3, en se concentrant sur ses rôles dans le développement embryonnaire et la tumorigenèse.
Structure de l’OLFML3
Le gène codant l’OLFML3 est situé sur le chromosome 1 (bande p13.2) chez l’humain. Il comprend trois exons et deux introns, avec des jonctions exon-intron respectant la règle GT/AG. La séquence codante de 1221 nucléotides, encadrée par des régions non traduites (UTR), produit un ARN messager de 1852 nucléotides. La protéine résultante, de poids moléculaire prédit 44 000, présente un domaine olfactomédine (OLF) C-terminal hautement conservé et un domaine en coiled-coil N-terminal plus variable. Cette configuration structurale est conservée à 94 % entre les humains, bovins, souris et rats, soulignant l’importance fonctionnelle du domaine OLF dans le repliement et l’accumulation des protéines.
Expression de l’OLFML3
L’expression de l’OLFML3 varie selon les tissus : élevée dans le placenta, modérée dans le cœur et le foie, faible dans les muscles squelettiques, l’intestin grêle, les poumons et les reins, et quasi absente dans le côlon, la rate, le thymus et le cerveau. Dans les tissus oculaires, elle est exprimée dans la cornée, le cristallin, l’uvée et la rétine. Au niveau placentaire, elle est principalement localisée dans les syncytiotrophoblastes, suggérant un rôle dans le développement fœtal. Dans la microglie, elle est fortement exprimée dans le cytoplasme et le réticulum endoplasmique périnucléaire. Durant l’embryogenèse, elle est détectée dans le mésoderme axial et paraxial, notamment dans le nœud de Hensen chez l’embryon de poulet, indiquant son implication dans les processus développementaux précoces.
Fonctions biologiques et régulation de l’OLFML3
L’OLFML3 intervient dans le développement embryonnaire et la tumorigenèse via des interactions avec la matrice extracellulaire (MEC) et des voies de signalisation comme le Transforming Growth Factor beta 1 (TGFβ1) et la Bone Morphogenetic Protein 4 (BMP4).
Fonctions liées au développement embryonnaire
L’OLFML3 est cruciale pour le développement du système nerveux central (SNC). Elle participe à la maturation des cellules microgliales via la voie TGFβ1/SMAD2, essentielle à l’établissement de leur profil d’expression génique. Dans le muscle squelettique, elle influence la formation des fibres primaires, déterminantes pour le nombre total de fibres musculaires adultes. La microRNA-155 régule son expression en ciblant sa région 3’-UTR, réduisant la prolifération des cellules musculaires.
Lors de la formation de l’axe dorso-ventral chez les embryons de Xenopus et de poulet, l’OLFML3 facilite la dégradation de la chordine, un inhibiteur de la signalisation BMP, via son interaction avec les protéases BMP1/Tolloid.
Tumorigenèse, métastases et régulation
L’OLFML3 promeut l’angiogenèse tumorale en interagissant avec la BMP4 pour activer la voie SMAD1/5/8 dans les cellules endothéliales et les péricytes. Elle confère également une résistance à l’anoïkis aux cellules cancéreuses, favorisant leur survie après détachement de la MEC. Son expression est élevée dans les lignées cancéreuses résistantes à l’anoïkis (poumon, nez, sein).
L’OLFML3 participe à la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM). Le gène suppresseur de métastases BRMS1 inhibe son expression, réduisant ainsi les métastases. Dans les fibroblastes associés au carcinome (CAF), son expression accrue contribue à la résistance chimiothérapeutique, comme observé dans les cancers de la tête et du cou après traitement par cetuximab.
Maladies associées à l’OLFML3
L’OLFML3 est un biomarqueur potentiel dans les cancers, le glaucome et la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Dans le glaucome, des mutations de l’OLFML3 altèrent le drainage de l’humeur aqueuse. Dans la SLA, sa sous-expression dans la moelle épinière entraîne une dysfonction microgliale, exacerbée par la surexpression de la microRNA-155. L’inhibition de cette dernière restaure l’OLFML3 et améliore la survie dans les modèles murins.
Ingénierie tissulaire
L’OLFML3, via son rôle dans le remodelage de la MEC et l’angiogenèse, est utilisée dans des polymères électrofilés pour favoriser la cicatrisation et la régénération tissulaire. Ces échafaudages biomimétiques améliorent la prolifération cellulaire et la néovascularisation.
Conclusions
L’OLFML3 est une glycoprotéine multifonctionnelle aux rôles clés dans le développement embryonnaire et la tumorigenèse. Son implication dans l’angiogenèse, la résistance à l’anoïkis et la TEM en fait une cible thérapeutique prometteuse. Bien que des avancées significatives aient été réalisées, des études supplémentaires sont nécessaires pour élucider pleinement ses mécanismes d’action et développer des stratégies diagnostiques et thérapeutiques innovantes.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000309