Œstrogène et maladie des petits vaisseaux cérébraux
La maladie des petits vaisseaux cérébraux (MPVC) englobe un large éventail de processus pathologiques affectant les petites artères, artérioles, veines et capillaires cérébraux. Cette pathologie contribue significativement aux déficiences cognitives, psychologiques et physiques, représentant jusqu’à 45 % des cas de démence vasculaire chez les personnes âgées. Avec l’augmentation de l’espérance de vie, les fardeaux médicaux et familiaux liés aux troubles cognitifs chez les seniors s’accentuent. Ainsi, l’identification précoce et le traitement efficace de la MPVC suscitent un intérêt croissant.
Des études indiquent que l’incidence des lésions histologiques et des maladies des gros vaisseaux cérébraux est moindre chez les femmes comparativement aux hommes. Cette observation suggère un rôle protecteur potentiel de l’œstrogène, hormone majoritairement produite chez les femmes, contre les maladies cérébrovasculaires. L’hormonothérapie substitutive (HTS) démontre des effets neuroprotecteurs dans les cas d’AVC, impliquant que l’œstrogène pourrait réduire l’incidence et la gravité de ces pathologies chez les femmes. Cependant, l’efficacité clinique de l’œstrogène dans la MPVC reste incertaine, et peu d’études évaluent les différences intergenres.
L’œstrogène, au-delà de son rôle reproducteur, régule les fonctions cérébrales via les récepteurs α et β. La ménopause, marquée par l’arrêt de la production œstrogénique, s’accompagne de modifications cognitives, émotionnelles, hémodynamiques et corticales. Bien que certaines études, comme le Melbourne Women’s Midlife Health Project (MWMHP), ne notent pas d’altération significative de la mémoire verbale pendant la transition ménopausique, le consensus associe la ménopause à un déclin cognitif. L’HTS péri-ménopausique améliore cependant diversement ces fonctions.
Les données épidémiologiques et les modèles animaux soutiennent l’idée que l’HTS protège contre les démences et les AVC. L’œstrogène favorise la vasoréactivité et le flux sanguin via des mécanismes dépendants de la NO-synthase endothéliale (NOS) et de la cyclooxygénase (COX). De plus, il réduit le risque de maladie d’Alzheimer (MA) de manière dose- et durée-dépendante.
Néanmoins, peu de travaux explorent spécifiquement l’effet de l’œstrogène sur les petits vaisseaux cérébraux. Thurston et al. ont été parmi les premiers à décrire le lien entre ménopause et santé cérébrale. Des recherches ultérieures suggèrent que l’impact de l’œstrogène sur la fonction cérébrovasculaire pourrait varier avec l’âge, passant de bénéfique à délétère pour les petites artères. Ce changement pourrait résulter d’une altération des isoformes de COX, modifiant la production de prostanoïdes vasoconstricteurs et vasodilatateurs. En effet, l’œstrogène stimule la production de prostacycline et de thromboxane sous vasopressine chez les sujets d’âge moyen, mais cet effet s’inverse avec l’avancée en âge.
La ménopause et le déficit en œstrogènes sont fortement corrélés au développement de la leucoaraïose (altérations de la substance blanche). Une ménopause précoce augmenterait le risque d’infarctus cérébraux silencieux, indiquant un rôle protecteur potentiel de l’œstrogène contre la MPVC.
Sur le plan bioénergétique, l’œstrogène module le transport du glucose, le métabolisme mitochondrial, la production d’ATP et le métabolisme lipidique. L’HTS modifie également le métabolisme cérébral régional et les patterns d’activation neuronale chez les femmes ménopausées, notamment dans le cortex frontal inférieur et le lobule pariétal inférieur, possiblement via des modifications microvasculaires.
Cependant, deux essais randomisés contrôlés (ERC) de grande envergure n’ont pas confirmé ces effets protecteurs. L’étude WHIMS-MRI n’a pas montré d’impact de l’HTS sur l’hippocampe ou le cortex préfrontal. L’étude KEEPS-MRI, incluant 95 femmes ménopausées, a observé une augmentation plus rapide du volume des hypersignaux de la substance blanche (HSB) sous œstrogènes oraux, ainsi qu’un déclin du volume cérébral total durant les 48 mois de traitement. Toutefois, ce déclin s’est atténué après l’arrêt du traitement. Aucune différence n’a été notée avec l’œstrogène transcutané. Fait notable, le dépôt de protéine β-amyloïde était réduit dans le groupe transcutané, particulièrement chez les porteuses d’APOE ε4.
Ces études présentent des limites. Par exemple, l’âge moyen des participantes de WHIMS-MRI (63 ans) dépasse la « fenêtre optimale » théorique pour l’HTS. De plus, la durée courte des traitements dans les ERC contraste avec les études rétrospectives (comme Cache County) montrant un bénéfice cognitif après plus de 10 ans d’HTS. Enfin, la progestérone synthétique utilisée dans l’étude WHI, associée à un risque accru de cancer du sein, biaise certains résultats.
Plusieurs variables influencent l’efficacité de l’HTS : facteurs génétiques (comme APOE ε4), délai entre la carence œstrogénique et l’initiation du traitement, types de pathologies associées et facteurs environnementaux. Les modèles animaux suggèrent que l’œstrogène exerce une neuroprotection via la régulation de gènes anti-apoptotiques (Bcl-2), la modulation du calcium mitochondrial et la réduction de la libération de cytochrome C. Ses propriétés antioxydantes améliorent également la biodisponibilité du monoxyde d’azote (NO).
Sur le plan vasculaire, l’œstrogène favorise la production de prostacycline vasodilatatrice et module les réponses inflammatoires via l’activation microgliale. Il induit aussi une neuroplasticité structurelle dans l’hippocampe, l’hypothalamus et l’amygdale, influençant le volume de la substance blanche.
Actuellement, le traitement de la MPVC reste limité, la plupart des essais étant en phase de recherche. Les futurs essais cliniques nécessiteront un diagnostic plus précis, une stratification des patients selon leur profil génétique et l’établissement de critères d’évaluation multidimensionnels (récidive d’AVC, cognition, marche, intégrité vasculaire).
En conclusion, bien que les résultats soient hétérogènes en raison de l’âge des populations, des protocoles d’HTS variables et des causes de ménopause, l’HTS reste une piste prometteuse pour prévenir la MPVC. Des études ciblant la fenêtre thérapeutique optimale et intégrant une approche personnalisée sont nécessaires.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001646