Nouvelles variants hétérozygotes composites dans le gène LMAN2L identifiées chez une patiente chinoise atteinte de déficience intellectuelle autosomique récessive-52 (MRT52) avec élargissement phénotypique
La déficience intellectuelle autosomique récessive de type 52 (MRT52, OMIM : 616887) est une maladie génétique rare initialement décrite en 2016. Elle se caractérise par un retard global de développement, une déficience intellectuelle (DI) sévère, des troubles du langage et des crises d’épilepsie, généralement sans dysmorphie faciale. Le MRT52 est causé par des mutations du gène LMAN2L (OMIM : 609552), codant une protéine transmembranaire localisée dans le réticulum endoplasmique (RE). La protéine LMAN2L est supposée agir comme récepteur cargo dans le transport des glycoprotéines, bien que son rôle exact reste incertain. Cette étude rapporte l’identification de deux nouvelles variants hétérozygotes composites du gène LMAN2L chez une patiente chinoise atteinte de MRT52, élargissant le spectre phénotypique connu.
La probante était une fille chinoise de 3 ans présentant un retard de croissance généralisé, une épilepsie et une surdité. L’examen physique ne révélait pas de dysmorphie, mais les mesures anthropométriques indiquaient un retard staturo-pondéral (taille : 96 cm, poids : 14 kg, périmètre crânien : 46 cm, percentiles 25–50). Elle présentait un retard développemental marqué (difficultés à s’asseoir, se tenir debout, marcher et parler), une hypotonie, des mouvements stéréotypés, des comportements autolesionnels et des troubles des interactions sociales. Les parents, non consanguins et en bonne santé, n’avaient aucun antécédent familial de malformations congénitales.
L’étude, approuvée par le Comité d’Éthique Médicale de l’Hôpital Universitaire West China Second de l’Université du Sichuan, a inclus un séquençage complet de l’exome (trio-WES) sur l’ADN de la probante et de ses parents. Les variants identifiés ont été confirmés par séquençage Sanger. Les amorces PCR ciblaient les exons 2 et 8 de LMAN2L.
Née par césarienne à 40 semaines (poids : 3050 g, taille : 49 cm), la probante présentait un échec au dépistage auditif néonatal. À 2 mois, des crises toniques avec ondelettes EEG multifocales ont conduit à un traitement par lévétiracétam, sans contrôle complet des crises (2 épisodes/mois). Les scores de développement moteur et intellectuel étaient inférieurs à 50. L’IRM cérébrale et le bilan métabolique étaient normaux, mais l’électromyogramme montrait une atteinte des voies auditives. Le caryotype (46,XX) et une duplication hétérozygote de 339 kb en 9p24.1 (variant de signification incertaine) ont été notés.
Le trio-WES a identifié deux variants composites hétérozygotes dans LMAN2L (NM_001142292.2) :
- c.902del (exon 8) : mutation non-sens entraînant un codon stop prématuré (p.F301Sfs*8), classée pathogène (critères ACMG).
- c.256C>T (exon 2) : mutation faux-sens (p.R86C) dans le domaine de reconnaissance des glucides, altérant l’affinité pour les sucres, classée probablement pathogène.
La modélisation structurale (SWISS-MODEL) a montré que la substitution p.R86C réduisait l’hydrophobicité du domaine de reconnaissance, compromettant sa fonction. La variant c.902del, située dans le domaine transmembranaire, supprime le motif de rétention au RE, essentiel pour le trafic Golgi-RE.
Seules deux familles avec des variants LMAN2L ont été rapportées : une mutation homozygote p.R53Q (Pakistan, 2016) et une mutation faux-sens dominante p.F358Sfs*16 (2019). La probante partage les caractéristiques principales (retard global, DI sévère, épilepsie), mais la surdité et l’hypotonie élargissent le phénotype du MRT52.
En conclusion, cette étude décrit les premières variants composites hétérozygotes de LMAN2L chez une patiente chinoise, enrichissant le spectre génétique et phénotypique du MRT52. Ces résultats soulignent l’importance du diagnostic génétique dans les troubles neurodéveloppementaux rares et ouvrent des perspectives pour le diagnostic prénatal. Des études fonctionnelles sont nécessaires pour élucider les mécanismes pathogènes.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002285