Nouvelles mutations non synonymes de PAX8 dans une cohorte chinoise atteinte d’hypothyroïdie congénitale
L’hypothyroïdie congénitale (HC) est le trouble endocrinien le plus fréquent à la naissance, caractérisé par un déficit en hormones thyroïdiennes pouvant entraîner un retard mental et de croissance sévère en l’absence de traitement. Son incidence augmente progressivement, variant de 1:1400 à 1:2800 naissances vivantes. L’HC se divise en deux types principaux : l’hypothyroïdie congénitale non goitreuse (HCNG) et la dyshormonogenèse thyroïdienne (DHT). L’HCNG, représentant 75 à 85 % des cas, résulte de défauts de développement ou de migration de la glande thyroïde (athyreose, hypoplasie, ectopie). La DHT est liée à des anomalies génétiques affectant les protéines impliquées dans la synthèse des hormones thyroïdiennes, associées à un goitre.
PAX8, facteur de transcription de la famille PAX, est essentiel à l’organogenèse thyroïdienne et à l’expression des gènes thyroïdo-spécifiques. Des mutations de PAX8 sont associées à des carcinomes folliculaires, des adénomes atypiques et des dysgénésies thyroïdiennes. Le gène PAX8, situé sur 63 kb et comprenant 12 exons, code une protéine avec un domaine PAX liant l’ADN. La plupart des mutations pathogènes altèrent ce domaine, compromettant la liaison à l’ADN et conduisant à une dysgénésie.
La prévalence des mutations de PAX8 varie selon les populations : 8,4 % en France, 0,5 % en République tchèque, et en Chine, 2,38 % au Guangxi, 2,73 % à Shanghai et 1,14 % au Shandong. Cette étude visait à identifier et caractériser les mutations de PAX8 dans une cohorte chinoise de patients atteints d’HC.
Méthodes
105 patients chinois non apparentés (40 femmes, 65 hommes, âge moyen 1,8 ans) diagnostiqués par dépistage néonatal ont été inclus. L’ADN génomique extrait du sang a été soumis à un séquençage de l’exome (plateforme Hiseq 2000). Les variants ont été annotés via BWA, SAM tools et ANNOVAR. Les prédictions fonctionnelles ont utilisé Polyphen-2 et SIFT. L’impact des mutations sur la transcription de la thyroperoxydase (TPO) a été évalué par des tests de rapporteur luciférase.
Résultats
Trois mutations de PAX8 ont été identifiées chez quatre patients. La variante rs189229644, détectée chez deux sujets, a été classée de signification incertaine. Deux mutations faux-sens inédites, c.275T>C (p.Ile92Thr) et c.398G>A (p.Arg133Gln), absentes des bases de données (1000 Genomes, ExAC, GO-ESP) et de 347 témoins sains, ont été caractérisées. Les études fonctionnelles ont montré que ces mutations altéraient l’activité transcriptionnelle de PAX8 sur le promoteur de TPO, confirmant leur pathogénicité dans l’HCNG2.
Le patient porteur de c.275T>C (homme, 41 semaines, 3200 g, 52 cm) présentait une TSH >100 mU/mL et une FT4 à 6,2 pmol/L. La patiente avec c.398G>A (femme, 38 semaines, 12 000 g, 85 cm) avait une TSH à 97,1 mU/mL et une FT4 à 3,1 pmol/L. L’alignement multiséquences de PAX8 chez 12 espèces a révélé une conservation élevée des résidus Ile92 et Arg133, soulignant leur importance fonctionnelle.
Discussion
La prévalence globale des mutations de PAX8 dans cette cohorte était de 1,90 %, similaire aux études chinoises antérieures (moyenne 1,74 %, 21/1209). En Europe, la prévalence moyenne est de 1,0 % (0–3,4 %). Les variations régionales en Chine soulignent la nécessité d’un dépistage génétique exhaustif.
Conclusion
Cette étude identifie deux nouvelles mutations de PAX8 altérant sa fonction transcriptionnelle, contribuant à la dysgénésie thyroïdienne et à l’HC. La prévalence observée corrobore les données internationales, renforçant l’importance de l’analyse génétique et fonctionnelle dans la compréhension de l’HC.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000213