Nouvelles mutations du gène B3GALNT2 responsables d’alpha-dystroglycanopathie chez des patients chinois
L’alpha-dystroglycanopathie (α-DGP) est un sous-type de dystrophies musculaires congénitales (CMD) caractérisé par une transmission autosomique récessive. La pathogenèse principale de l’α-DGP implique des défauts dans l’O-glycosylation post-traductionnelle de l’alpha-dystroglycane (α-DG). Cette condition présente un large spectre clinique, allant de formes sévères telles que le syndrome de Walker-Warburg (WWS), la maladie œil-cerveau-muscle (MEB) et la dystrophie musculaire congénitale de Fukuyama, à des formes plus modérées comme la dystrophie musculaire des ceintures. Le gène B3GALNT2, qui code une enzyme critique pour la production d’une structure glucidique unique (GalNAc-β-1,3-GlcNAc), est l’un des gènes pathogènes associés à l’α-DGP. Cette structure glucidique est essentielle à l’O-glycosylation correcte de l’α-DG. Les mutations de B3GALNT2 ont été liées à des manifestations cliniques sévères, notamment le WWS et la MEB, souvent associés à une espérance de vie réduite, une faiblesse musculaire marquée, des anomalies oculaires et des malformations cérébrales.
Cette étude décrit deux patientes chinoises présentant des mutations hétérozygotes composées du gène B3GALNT2, élargissant le spectre mutationnel et phénotypique de l’α-DGP. Le protocole de recherche a été approuvé par le comité d’éthique de l’hôpital universitaire de Pékin, et un consentement éclairé écrit a été obtenu des patientes et de leurs parents.
Patiente 1
La patiente 1, âgée de 2 ans et 11 mois, était le deuxième enfant de parents non consanguins en bonne santé, sans antécédents familiaux de troubles neuromusculaires. Née à terme sans complications périnatales, elle a présenté à 10 mois un retard d’interaction sociale et une incapacité à se tenir debout sans aide jusqu’à l’âge de 2 ans. L’examen physique à 13 mois a révélé un périmètre crânien de 44,5 cm (en dessous du 25e percentile), une faiblesse musculaire proximale et une diminution des réflexes tendineux sans contractures articulaires. Au moment de l’étude, elle pouvait marcher seule pendant quelques minutes, mais avec une démarche élargie et une incapacité à comprendre des instructions ou à formuler des phrases complexes. Une évaluation neuropsychologique à 10 mois a indiqué un quotient de développement (DQ) de 66, reflétant un retard mental léger à modéré. Les taux sériques de créatine kinase (CK), les tests auditifs et les examens du fond d’œil étaient normaux. L’IRM cérébrale à 11 mois a montré une polymicrogyrie, une hyperintensité T2 de la substance blanche cérébrale et cérébelleuse, une légère dilatation ventriculaire, des kystes cérébelleux et une dysplasie du cervelet et du tronc cérébral.
Patiente 2
La patiente 2, âgée de 1 an et 9 mois, était le premier enfant de parents non consanguins en bonne santé. Née à terme sans complications, elle a commencé à prononcer des mots monosyllabiques à 8 mois, à se tenir debout avec aide à 1 an et à marcher avec support à 15 mois, sans progression ultérieure. Aucun déficit visuel ou auditif n’a été noté. Une évaluation psychologique à 15 mois a révélé un DQ de 57, indiquant un retard mental modéré à sévère. L’examen physique à 17 mois a montré un périmètre crânien de 45 cm (en dessous du 25e percentile), une hypotonie musculaire et l’absence de contractures articulaires. Les réflexes rotuliens étaient présents. Le taux sérique de CK à 17 mois était élevé à 565 U/L (valeur normale <170 U/L). L’IRM cérébrale à 7 mois a révélé une hyperintensité T2 modérée de la substance blanche cérébrale, une dysplasie du tronc cérébral et du cervelet, ainsi qu’une légère dilatation ventriculaire.
Analyse génétique
Un séquençage de l’exome entier a été réalisé chez les deux patientes, et les variants candidats ont été validés par séquençage de Sanger dans leurs familles. Les variants de nombre de copies (CNV) ont été confirmés par PCR quantitative. Les deux patientes présentaient des mutations hétérozygotes composées du gène B3GALNT2, leurs parents étant porteurs hétérozygotes.
La patiente 1 présentait les variants composés c.979G>A (p.D327N) et c.1421_c.1423delCTC (p.P474del), déjà décrits antérieurement. Aucun CNV n’a été détecté. La patiente 2 présentait des nouveaux variants composés c.48dupG (p.L17fs) et c.1183G>A (p.G395R), ainsi qu’un CNV impliquant une duplication de 550 kilobases sur le chromosome 12 (94075229-94625165). Selon les lignes directrices de l’ACMG/AMP, les nouveaux variants ont été classés comme pathogènes et probablement pathogènes. Le CNV n’était pas répertorié dans les bases de données de polymorphismes ou de variants pathogènes (DECIPHER), rendant son rôle incertain.
Phénotypes cliniques et corrélation génotype-phénotype
Les deux patientes présentaient une faiblesse musculaire précoce, un retard psychomoteur et langagier, une microcéphalie et des anomalies cérébrales structurelles sans atteinte oculaire. Leurs manifestations cliniques, moins sévères que la MEB typique, ont été classées comme des phénotypes de type MEB.
Le gène B3GALNT2, situé sur le chromosome 1q42.3, comporte 12 exons et code environ 500 acides aminés. La protéine inclut un domaine transmembranaire, une région de liaison et un domaine catalytique galactosyltransférase (acides aminés 307-457). La sévérité des manifestations cliniques semble dépendre du degré d’altération de la fonction protéique plutôt que de la localisation mutationnelle.
Par exemple, cinq frères et sœurs iraniens porteurs de la mutation homozygote p.D327N présentaient des symptômes plus modérés que la patiente 1. En revanche, un patient suédois avec les mutations p.D327N et p.E65fs* présentait un phénotype similaire à la patiente 1. La mutation p.P474del, bien que située hors du domaine catalytique, est localisée dans un site conservé, suggérant un impact significatif sur la sévérité clinique.
Chez la patiente 2, les nouvelles mutations p.G395R (domaine catalytique) et p.L17fs (domaine transmembranaire) sont situées dans des régions conservées. La mutation avec décalage du cadre de lecture pourrait entraîner une protéine tronquée, soulignant la complexité des corrélations génotype-phénotype dans l’α-DGP.
Conclusion
Cette étude rapporte deux patientes chinoises avec de nouvelles mutations hétérozygotes composées du gène B3GALNT2, élargissant le spectre de l’α-DGP. Leurs présentations cliniques de type MEB modéré mettent en évidence la variabilité phénotypique associée aux mutations de B3GALNT2. Les mécanismes moléculaires sous-jacents restent à élucider, nécessitant des études fonctionnelles pour comprendre l’impact des mutations sur l’activité enzymatique.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001283