Niveau du fragment de cytokératine-18 M30 issu de l’apoptose des hépatocytes et diagnostic du risque de stéatohépatite non alcoolique : une étude de registre internationale
Introduction
La stéatopathie hépatique non alcoolique (NAFLD) constitue un enjeu de santé mondial, touchant 25 à 40 % des adultes, avec sa forme progressive, la stéatohépatite non alcoolique (NASH), associée à un risque accru de cirrhose, d’insuffisance hépatique et de carcinome hépatocellulaire. La biopsie hépatique, référence actuelle pour le diagnostic de la NASH, présente des limites liées à son caractère invasif, à la variabilité des prélèvements et au coût. L’apoptose des hépatocytes, marqueur clé de la NASH, libère des fragments de cytokératine-18 (CK-18) clivés par les caspases, tels que M30, dans la circulation. Bien que CK-18 M30 ait été proposé comme biomarqueur diagnostique non invasif, les études antérieures rapportent des performances variables. Cette étude internationale vise à évaluer l’utilité de CK-18 M30 pour distinguer la NASH de la stéatose hépatique non alcoolique (NAFL) dans des cohortes confirmées histologiquement.
Méthodes
Conception de l’étude et population
Les données de 1 008 patients atteints de NAFLD confirmée par biopsie ont été regroupées à partir de 14 centres dans huit pays (Chine, France, Australie, Suisse, Turquie, Allemagne, Malaisie, Grèce). Les participants étaient classés en :
- NASH : Score d’activité de la NAFLD (NAS) ≥5 avec ≥1 point pour la stéatose, la ballonisation et l’inflammation lobulaire.
- NAFL : NAS ≤2 sans fibrose.
Les cas limites (NAS 3–4), autres maladies hépatiques ou données manquantes pour CK-18 M30 ont été exclus.
Évaluations histologiques et biochimiques
Les biopsies hépatiques ont été analysées localement selon le système du NASH Clinical Research Network. Les taux de CK-18 M30 ont été mesurés par le kit ELISA M30-Apoptosense. Les covariables incluaient les caractéristiques démographiques, les facteurs métaboliques (IMC, diabète, hypertension) et les enzymes hépatiques (ALT).
Analyse statistique
Les différences de CK-18 M30 entre NASH et NAFL ont été évaluées par les différences moyennes standardisées (SMD). Des analyses de sous-groupes ont exploré les interactions avec l’ALT, l’IMC et l’hypertension. La performance diagnostique a été évaluée par les courbes ROC, avec un seuil optimal déterminé par l’indice de Youden. Sensibilité, spécificité et valeurs prédictives ont été calculées.
Résultats
Caractéristiques de la cohorte
Parmi 1 008 participants (47,3 % d’hommes, âge moyen 46,8 ans), 84,8 % (n=855) avaient une NASH et 15,2 % (n=153) une NAFL. Les patients NASH présentaient un IMC plus élevé (31,6 vs. 28,7 kg/m²), un diabète (44 % vs. 24 %) et une hypertension (52 % vs. 30 %) plus fréquents. Histologiquement, 58,2 % des NASH avaient une stéatose sévère (>66 % de graisse), 53,9 % une ballonisation et 24,4 % une fibrose avancée (stade ≥2).
Niveaux de CK-18 M30 et performance diagnostique
- NASH vs. NAFL : Les niveaux médians de CK-18 M30 étaient significativement plus élevés dans la NASH (315 U/L vs. 138 U/L ; SMD : 0,87, IC 95 % : 0,69–1,04). Cette tendance était confirmée dans tous les sous-groupes.
- Interactions : Des interactions significatives ont été observées avec l’ALT (P<0,001), l’IMC (P=0,026) et l’hypertension (P=0,049). Une ALT élevée (>40 U/L) amplifiait le pouvoir discriminatif (SMD : 1,12 vs. 0,61 pour ALT normale).
- Analyse ROC : L’aire sous la courbe ROC (AUROC) pour le diagnostic de NASH était de 0,750 (IC 95 % : 0,714–0,787). Au seuil optimal de 275,7 U/L, la sensibilité était de 55 % (IC 95 % : 52–59 %), la spécificité de 87 % (81–92 %), la valeur prédictive positive (VPP) de 59 % et la valeur prédictive négative (VPN) de 85 %.
Hétérogénéité entre les cohortes
- La sensibilité variait de 35,7 % (Berne, Suisse) à 90,2 % (Kuala Lumpur, Malaisie).
- CK-18 M30 corrélation faible avec le NAS dans la plupart des centres (r=0,19–0,42, P<0,05), sauf à Berne (r=0,19, P=0,307).
Discussion
CK-18 M30 comme biomarqueur
Cette étude confirme l’élévation de CK-18 M30 dans la NASH, reflétant l’apoptose hépatocytaire. Cependant, ses performances diagnostiques isolées restent limitées. L’AUROC modérée (0,75) et la faible sensibilité (55 %) soulignent son incapacité à différencier précocement la NASH de la NAFL. Ces résultats concordent avec les méta-analyses antérieures, mais divergent des études monocentriques rapportant une meilleure précision (AUROC 0,82–0,90). La variabilité inter-cohortes reflète l’influence des caractéristiques populationnelles.
Implications cliniques
- Limites du dépistage : La spécificité élevée (87 %) permet de confirmer la NASH, mais la faible sensibilité entraîne un risque de faux négatifs (45 % des cas NASH au seuil 275,7 U/L).
- Stratégies combinées : L’utilité de CK-18 M30 s’améliore en combinaison avec des marqueurs métaboliques (HbA1c, ALT) ou l’imagerie (élastographie transitoire). Le score MACK-3 (HbA1c + ALT + CK-18) montre une AUROC de 0,85 pour la NASH fibrosante.
- Considérations de sous-groupes : CK-18 M30 performe mieux chez les patients obèses (IMC ≥30) ou âgés (sensibilité 62 % et 58 %), suggérant son utilisation ciblée.
Limites
- Biais de sélection : Les cohortes biopsiées surreprésentent les formes sévères.
- Variabilité histologique : L’absence de révision centralisée des biopsies introduit des discordances potentielles.
- Diversité ethnique : Principalement des participants asiatiques (41,6 %) et européens (24,5 %), nécessitant une validation élargie.
Conclusion
Cette étude internationale, la plus vaste à ce jour, montre que CK-18 M30 seul est insuffisant pour diagnostiquer la NASH, malgré des différences significatives avec la NAFL. Bien qu’il ne remplace pas la biopsie, CK-18 M30 pourrait compléter des panels multimarqueurs ou l’imagerie pour améliorer la stratification non invasive. Les recherches futures devraient optimiser des algorithmes intégrés pour répondre à l’hétérogénéité des phénotypes de la NAFLD.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002603