Mutations hétérozygotes de SOX2 responsables de phénotypes extraoculaires multiples chez des garçons
La protéine SRY-related high-mobility-group-box-2 (SOX2) est un facteur de transcription crucial impliqué dans le développement embryonnaire précoce. Elle est fortement exprimée dans l’œil, les placodes, le prosencéphale et l’axe hypothalamus-hypophyse. Les mutations ou délétions perte de fonction du gène SOX2 sont bien connues pour provoquer une anophtalmie/microphtalmie (A/M) unilatérale ou bilatérale, ainsi que des troubles associés comme le syndrome anophtalmie/œsophage-génital. Cependant, des preuves émergentes suggèrent que les mutations de SOX2 peuvent également entraîner une large gamme de symptômes extraoculaires, incluant un retard de croissance, une surdité neurosensorielle, une déficience intellectuelle, un retard pubertaire et des malformations génito-urinaires masculines telles qu’un micropénis, une cryptorchidie et une hypospadias. Bien que les cas présentant des mutations de SOX2 sans symptômes oculaires majeurs soient moins souvent rapportés, cette étude met en lumière trois garçons chinois porteurs de mutations de SOX2, présentant principalement des anomalies génitales et des dysmorphies craniofaciales, sans malformations oculaires significatives.
SOX2 et son rôle dans le développement
SOX2 est un régulateur clé du développement embryonnaire, particulièrement dans la formation de l’œil, du cerveau et de l’hypophyse. Les mutations de ce gène ont été associées à un spectre de troubles développementaux, allant de défauts oculaires sévères à un hypogonadisme hypogonadotrope (HH) isolé. La variabilité phénotypique des mutations de SOX2 souligne leurs effets pléiotropes sur plusieurs systèmes organiques. Bien que la majorité des cas rapportés présentent des déformations oculaires majeures, un sous-groupe de patients présente des symptômes extraoculaires, incluant des anomalies génitales, une déficience intellectuelle et des dysmorphies craniofaciales.
Présentations des cas
Cette étude décrit trois patients masculins adressés en endocrinologie pédiatrique pour micropénis et/ou cryptorchidie, associés à des dysmorphies craniofaciales ou une déficience intellectuelle. Les trois patients ont bénéficié d’évaluations cliniques, hormonales et génétiques détaillées.
Patient 1
Vu initialement à 6 mois pour un micropénis (2,3 cm de longueur et 1,2 cm de diamètre) sans autre anomalie physique ou développementale. Le bilan hormonal à 3,4 ans a révélé une hormone anti-müllérienne (AMH > 23,00 ng/mL), une inhibine B (INHB 126,20 pg/mL) et une testostérone (T 434 ng/dL) élevées après test de stimulation par hCG. Un test de stimulation par LHRH à 3,5 ans a montré une réponse hypophysaire normale (pic LH/FSH = 0,63). Le séquençage génétique a identifié une mutation hétérozygote de SOX2 (p.T232N). Traité par undécanoate de testostérone pendant un mois, une croissance pénienne significative a été observée (4 cm de longueur et 1,5 cm de diamètre). Après 3,5 ans de suivi, l’audition, l’odorat et la vision étaient normaux.
Patient 2
Âgé de 2,6 ans à la première consultation, porteur de la même mutation SOX2 (p.T232N) que le Patient 1. Présentait une cryptorchidie bilatérale et des dysmorphies craniofaciales : oreilles décollées, nez élargi, voûte palatine haute, asymétrie faciale à la stimulation et incurvation du cinquième doigt. Le bilan hormonal indiquait une dysplasie testiculaire, avec des taux basaux faibles de LH (0,12 UI/L), FSH (0,34 UI/L) et testostérone (<20 ng/dL). À 3,2 ans, l’intelligence, l’audition, l’odorat et la vision étaient normaux, sans anomalie oculaire.
Patient 3
Première consultation à 5 mois pour micropénis (1,0 cm de longueur et 0,6 cm de diamètre), cryptorchidie bilatérale, déficience intellectuelle et dysmorphies craniofaciales (faciès hypotonique, nez plat, ptosis gauche, voûte palatine haute). Le test de stimulation par LHRH a montré une réponse hypophysaire normale (pic LH/FSH = 0,33). Le séquençage a identifié une mutation non-sens hétérozygote de novo dans SOX2 (p.Y110X). L’audition, l’odorat et la vision étaient normaux, sans anomalie oculaire.
Résultats génétiques et pathogénicité
Les trois patients ont subi un séquençage nouvelle génération (NGS). Le Patient 1 a été analysé via un panel de 167 gènes impliqués dans le développement gonadique, tandis que les Patients 2 et 3 ont eu un séquençage de l’exome entier. Les mutations ont été confirmées par séquençage de Sanger et classées pathogènes selon les critères de l’ACMG.
Les Patients 1 et 2 portaient la même mutation hétérozygote de SOX2 (p.T232N), située dans la région d’activation transcriptionnelle C-terminale, héritée de mères ayant uniquement un retard de ménarche. Le Patient 3 présentait une mutation de novo non-sens (p.Y110X) dans SOX2, non précédemment rapportée, bien qu’une mutation faux-sens au même site (p.Y110C) ait été associée à un HH non syndromique.
Fait notable, les trois patients portaient également des variants dans d’autres gènes liés à l’HH. Le Patient 1 héritait d’un variant FGFR1 (c.238C>T/p.R80C) paternel, le Patient 2 avait une mutation de novo de CHD7 (c.2656C>T/p.R886W), et le Patient 3 héritait d’un variant SEMA3A (c.1432G>A/p.E478K) maternel. Ces variants supplémentaires pourraient contribuer à la variabilité phénotypique.
Spectre phénotypique des mutations de SOX2
Depuis le premier rapport en 2003, 123 cas de mutations SOX2 ont été documentés, avec une répartition égale entre hommes (52,3 %) et femmes (47,7 %). L’âge de présentation varie de 20 semaines de gestation à 65 ans. Parmi les hommes, 43,9 % présentaient des anomalies génitales.
La majorité des patients (91,1 %) présentent des déformations oculaires majeures. Les symptômes extraoculaires incluent un retard de développement/déficience intellectuelle (40,7 %), des anomalies cérébrales (28,5 %), un retard moteur (22,0 %), des anomalies génitales masculines (20,3 %), une petite taille (17,1 %), une dysmorphie faciale (12,2 %) et un HH non syndromique (4,9 %). Les trois patients de cette étude présentaient principalement des anomalies génitales, des dysmorphies craniofaciales et une déficience intellectuelle, sans malformations oculaires majeures.
Types mutationnels et modes d’hérédité
Les mutations de SOX2 incluent des mutations par décalage du cadre de lecture (39,8 %), des délétions (22,0 %), des mutations non-sens (19,5 %) et faux-sens (18,7 %). La majorité (72,6 %) sont de novo, 15,1 % héritées d’un parent phénotypiquement normal. Rarement, elles proviennent d’un parent avec mosaïcisme germinal ou syndromes anormaux.
Dans cette étude, les mutations des Patients 1 et 2 étaient héritées de mères avec retard pubertaire, tandis que le Patient 3 avait une mutation de novo, reflétant les modes d’hérédité connus.
SOX2 et hypogonadisme hypogonadotrope
Les mutations de SOX2 causent une hypoplasie hypophysaire, entraînant de faibles taux de LH/FSH caractéristiques de l’HH. Cependant, l’HH peut survenir sans hypoplasie hypophysaire, suggérant un rôle de SOX2 dans la migration ou fonction des neurones à GnRH. Les trois patients avaient une imagerie hypophysaire normale mais des profils hormonaux évocateurs d’HH. Un suivi prolongé est nécessaire pour confirmer l’HH isolé en prépuberté.
Conclusion
Les mutations de SOX2 sont associées à un large spectre phénotypique, allant de malformations oculaires sévères à un HH isolé. Cette étude souligne trois garçons avec mutations de SOX2 présentant principalement des anomalies génitales et dysmorphies craniofaciales, sans atteinte oculaire majeure. La présence de variants dans d’autres gènes liés à l’HH suggère un effet synergique possible sur le phénotype. Ces résultats soulignent l’importance de considérer les mutations de SOX2 dans le diagnostic différentiel des patients présentant des anomalies génitales et troubles développementaux, même en l’absence de symptômes oculaires.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001805