Mise à jour sur le rôle des ARN longs non codants dans le psoriasis

Mise à jour sur le rôle des ARN longs non codants dans le psoriasis

Le psoriasis est une maladie inflammatoire chronique de la peau à médiation immunitaire, caractérisée par une hyperplasie épidermique, une différenciation anormale des kératinocytes (KC) et une angiogenèse excessive. Avec une prévalence mondiale variant de 0,09 % à 11,43 %, le psoriasis engendre des charges économiques significatives et des comorbidités, incluant des maladies cardiovasculaires, des troubles métaboliques et des conditions auto-immunes. Bien que l’étiologie exacte reste incertaine, une dysrégulation des réponses immunitaires impliquant les cellules dendritiques (DC), les lymphocytes T et les KC est centrale dans sa pathogenèse. Des preuves émergentes soulignent le rôle critique des ARN longs non codants (lncARN) dans la régulation de l’expression génique aux niveaux transcriptionnel, post-transcriptionnel et traductionnel. Cette revue synthétise les récentes découvertes sur les rôles des lncARN dans le psoriasis, en se concentrant sur leurs mécanismes dans les KC, les lymphocytes T et les DC, et explore leur potentiel en tant que biomarqueurs et cibles thérapeutiques.

Rôle des lncARN dans la dysrégulation des kératinocytes

Les kératinocytes sont essentiels au maintien de l’homéostasie épidermique, mais leur hyperprolifération et leur différenciation altérée sont des caractéristiques des lésions psoriasiques. Une expression aberrante de marqueurs de différenciation, comme la réduction des kératines K1/K10 et l’élévation de K6/K16/K17, souligne la dysfonction des KC. Les lncARN modulent ces processus via des réseaux moléculaires complexes :

LncARN-MSX2P1 :
Surexprimé dans les lésions psoriasiques, MSX2P1 agit comme un ARNc en compétition (ceRNA) en épongeant le miR-6731-5p, levant ainsi la répression de S100A7 (psoriasine). Ceci favorise la prolifération des KC, inhibe l’apoptose et amplifie les cytokines pro-inflammatoires (IL-12b, IL-23, TNF-α) via l’activation de NF-κB. La stimulation par l’IL-22 augmente MSX2P1, le reliant à l’inflammation psoriasique.
MIR31HG :
Surexprimé dans le psoriasis, MIR31HG induit la prolifération des KC en provoquant un arrêt en phase G2/M. Son expression dépend de NF-κB, car une stimulation cytokinique (IL-17A, TNF-α) augmente ses niveaux, tandis que les inhibiteurs de NF-κB les suppriment. Ce lncARN représente une cible potentielle pour limiter l’hyperprolifération.
LncARN-H19 :
H19 favorise la différenciation des KC en séquestrant le miR-130b-3p, qui autrement supprime la desmogléine 1 (DSG1), une protéine clé pour l’adhésion cellulaire. La différenciation induite par le calcium régule positivement H19, tandis que l’inhibition de miR-130b-3p restaure les niveaux de DSG1, soulignant le rôle de H19 dans l’intégrité épidermique.
RP6-65G23.1 :
Ce lncARN est surexprimé dans les KC stimulés par des cytokines (IL-17A, TNF-α). Son inhibition réduit la prolifération, induit l’apoptose et bloque le cycle cellulaire en G1/S en supprimant les voies AKT et ERK1/2. Inversement, sa surexpression augmente les protéines anti-apoptotiques Bcl-2 et Bcl-xL, exacerbant la survie des KC.
MEG3 :
Sous-exprimée dans le psoriasis, MEG3 inhibe la prolifération des KC en ciblant le miR-21, qui normalement réprime la caspase-8. La restauration de MEG3 augmente la caspase-8 et Bax (pro-apoptotique) tout en réduisant Bcl-2, rééquilibrant l’apoptose dans les KC psoriasiques.
PRINS :
Inductible par le stress, PRINS est élevé dans l’épiderme non lésionnel psoriasique, suggérant un rôle dans la susceptibilité. Il régule la localisation de la nucléophosmine (NPM) sous stress UVB et module l’apoptose via G1P3, une protéine anti-apoptotique induite par l’interféron.
HOTAIR et HULC :
HOTAIR aggrave l’apoptose des KC induite par les UVB en augmentant la protéine kinase R (PKR), activant les cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-6). HULC, via la voie JAK/STAT, favorise l’autophagie et l’apoptose médiées par BNIP3, aggravant les dommages UVB.
PRANCR et LINC00941 :
PRANCR maintient la prolifération des KC en régulant la voie TP53-CDKN1A-DREAM-CHR, tandis que LINC00941 supprime la différenciation prématurée en inhibant SPRR5, un régulateur positif de la différenciation épidermique.

Rôle des lncARN dans l’immunité médiée par les lymphocytes T

Le psoriasis implique l’activation de l’axe Th1/Th17 et un déséquilibre Treg/Th17. Les lncARN ajustent finement les fonctions des lymphocytes T :

FLICR :
Exprimé dans les lymphocytes T régulateurs (Treg), FLICR régule négativement Foxp3, un facteur de transcription majeur des Treg. La déficience en FLICR stabilise l’expression de FoxP3 sous faibles conditions d’IL-2, améliorant l’activité suppressive des Treg. Ce lncARN module ainsi la tolérance immunitaire, avec des implications dans la dysrégulation auto-immune du psoriasis.
PRINS :
Au-delà des KC, PRINS est induit par les cytokines dérivées des lymphocytes T (IFN-γ) dans l’épiderme psoriasique, reliant l’activation des T aux réponses au stress épidermique.

Rôle des lncARN dans la fonction des cellules dendritiques

Les cellules dendritiques relient l’immunité innée et adaptative,驱动 l’inflammation psoriasique via l’activation des lymphocytes T.

MALAT1 :
Surexprimé dans les DC stimulées par le LPS, MALAT1 favorise la tolérance immunitaire en augmentant l’expression de DC-SIGN. Il éponge le miR-155, qui réprime PU.1, un activateur transcriptionnel de DC-SIGN. Les DC surexprimant MALAT1 induisent la différenciation des Treg et suppriment les lymphocytes T effecteurs, suggérant un rôle régulateur dans l’atténuation de l’inflammation.

Les lncARN comme biomarqueurs potentiels

Des études pangénomiques identifient des lncARN dysrégulés dans les tissus psoriasiques, offrant un potentiel diagnostique et pronostique :

PSORS1C3 :
Localisé dans le locus de susceptibilité PSORS1, les SNPs de PSORS1C3 (p. ex., rs15721489) corrèlent avec le risque de maladie, bien que le déséquilibre de liaison avec HLA-Cw∗0602 complique l’interprétation.
ANRIL :
Les SNPs (rs1333048, rs4977574, rs10757278) de ce lncARN, associés à des maladies immunitaires, montrent un risque significatif de psoriasis. Les haplotypes C-A-G-A sont protecteurs, tandis que C-A-G-G et T-C-G-G augmentent le risque.
CARD14 et autres :
Le lncARN CARD14, chevauchant CARD14 (activateur de NF-κB), est surexprimé. Le SNP rs9902358 altère sa structure secondaire, affectant potentiellement sa fonction. D’autres candidats comme LINC00302 et LNC-AP000769.1-1:2 présentent des profils d’expression spécifiques à la maladie.
Signatures transcriptomiques :
Le séquençage ARN révèle 2 194 lncARN dysrégulés dans les lésions psoriasiques, incluant LNC-SLC6A14-1:1 (surexprimé) et NONHSAT044111 (sous-exprimé). Les réseaux de co-expression relient les lncARN aux voies immunitaires et de différenciation, avec 40 % des nouveaux lncARN montrant une expression différentielle.

Implications thérapeutiques et défis

Les lncARN offrent de nouvelles avenues thérapeutiques mais présentent des obstacles :

Cibler les mécanismes : Les réseaux ceRNA (p. ex., MSX2P1/miR-6731-5p/S100A7) et les voies de signalisation (NF-κB, AKT/ERK) fournissent des points d’intervention.
Défis de livraison : Les thérapies à base d’acides nucléiques (oligonucléotides antisens, CRISPR) nécessitent des systèmes de délivrance efficaces pour moduler les lncARN dans des types cellulaires spécifiques.
Développement de biomarqueurs : Une validation à grande échelle des profils d’expression des lncARN et des SNPs est nécessaire pour la traduction clinique.

Conclusion

Les lncARN sont intégrés à la pathogenèse du psoriasis, régulant la prolifération des KC, l’activation des cellules immunitaires et les cascades inflammatoires. Leurs rôles en tant que ceRNA, modulateurs épigénétiques et régulateurs de signalisation soulignent leur potentiel thérapeutique. Les recherches futures doivent clarifier les relations causales, optimiser les mécanismes de délivrance et valider les biomarqueurs dans des populations diverses. Intégrer la biologie des lncARN dans la gestion du psoriasis pourrait révolutionner les stratégies de traitement, répondant aux besoins non satisfaits dans cette maladie complexe.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000001243