Microbiote intestinal et lésions hépatiques induites par les médicaments : une mise à jour
Le microbiote intestinal, composé de milliards de microorganismes, joue un rôle crucial dans le maintien de la santé de l’hôte. Bien que la plupart de ces microorganismes soient non pathogènes et contribuent à la défense immunitaire de l’hôte, un déséquilibre dans la communauté bactérienne peut entraîner diverses maladies, notamment la stéatose hépatique, les syndromes métaboliques, les maladies inflammatoires de l’intestin et le cancer du côlon. Le foie, anatomiquement et physiologiquement connecté à l’intestin, est exposé aux produits du microbiote intestinal via la veine porte. Cette connexion souligne l’influence significative du microbiote intestinal sur la physiopathologie hépatique.
Les lésions hépatiques induites par les médicaments (DILI) sont une réaction indésirable grave aux médicaments pouvant entraîner une dysfonction hépatique et constituent un problème de santé majeur à l’échelle mondiale. Selon l’Organisation mondiale de la santé, les DILI sont la cinquième cause la plus fréquente de décès associés aux maladies hépatiques. Le processus physiopathologique des DILI implique des processus métaboliques liés aux médicaments qui conduisent à un stress oxydatif cellulaire, à l’activation de l’inflammation et finalement à la nécrose des hépatocytes. Malgré l’identification de plus de 1200 agents pouvant potentiellement causer des lésions hépatiques, les mécanismes détaillés des DILI restent mal compris. Des preuves croissantes suggèrent que le microbiote intestinal joue un rôle significatif dans l’hépatotoxicité induite par les médicaments.
Le microbiote intestinal influence le métabolisme des médicaments, affectant ainsi l’efficacité et la toxicité des médicaments. Par exemple, les produits du microbiote intestinal peuvent entrer en compétition avec les médicaments lors du processus de métabolisation. Le p-crésol, un produit du microbiote intestinal sécrété par Clostridium difficile, entre en compétition avec le paracétamol (APAP) pour la sulfotransférase 1A1. Une production élevée de p-crésol réduit la sulfonation de l’APAP, entraînant une accumulation d’APAP dans le foie. De plus, les métabolites dérivés de bactéries peuvent directement moduler l’expression des enzymes hépatiques du cytochrome P450.
Des études récentes ont exploré la variation diurne de l’hépatotoxicité de l’APAP, révélant que la composition du microbiote intestinal change tout au long de la journée, influençant la gravité des lésions hépatiques. Par exemple, les souris exposées à l’APAP au temps zéithéber (ZT)12 (20h00) ont présenté des lésions hépatiques plus graves que celles exposées au ZT0 (8h00). L’analyse métabolomique a identifié le 1-phényl-1,2-propanedione (PPD) comme un métabolite microbien qui augmente de manière synergique les lésions hépatiques induites par l’APAP. Des souches bactériennes intestinales telles que Escherichia coli et Citrobacter freundii ont été confirmées comme productrices de PPD, tandis que des microbiotes bénéfiques comme Lactobacillus casei et Bacteroides thetaiotaomicron ne l’étaient pas. Le PPD épuise directement le glutathion hépatique et augmente l’accumulation d’adduits d’APAP, mettant en évidence l’impact du microbiote intestinal sur les DILI via l’axe « microbiote intestinal-foie ».
Le rôle du microbiote intestinal dans l’hépatotoxicité induite par la tacrine a également été étudié. La tacrine, un inhibiteur réversible de l’acétylcholinestérase utilisé pour traiter la démence d’Alzheimer, est connue pour sa toxicité hépatique. Des études ont classé les rats en groupes de répondeurs forts (StrR) et non-répondeurs (NonR) en fonction de leur sensibilité à l’hépatotoxicité induite par la tacrine. Le groupe StrR a présenté une excrétion fécale plus élevée de tacrine, suggérant une augmentation du recyclage entérohépatique et une absorption intestinale secondaire du médicament. Le séquençage de l’ADNr 16S a révélé un enrichissement en Bacteroides et Enterobacteriaceae, qui présentent une activité β-glucuronidase, dans le groupe StrR. Le traitement avec de la β-glucuronidase ou des antibiotiques a confirmé l’association entre le microbiote intestinal et l’hépatotoxicité de la tacrine, car le traitement antibiotique a réduit la sensibilité aux lésions hépatiques, tandis que la β-glucuronidase l’a augmentée.
Les médicaments à base de plantes interagissent également avec le microbiote intestinal, affectant le métabolisme des médicaments et pouvant potentiellement causer des lésions hépatiques. Par exemple, la décoction Huanglian Jiedu influence les microbiotes producteurs d’acides gras à chaîne courte, tandis que Lactobacillus et Bifidobacterium participent à la déglycosylation du ginsénoside. Cependant, l’administration excessive de médicaments à base de plantes peut entraîner des lésions hépatiques, soulignant la nécessité d’une exploration plus approfondie de la relation entre les médicaments à base de plantes et le microbiote intestinal.
Le diagnostic et le traitement des DILI restent difficiles en raison du manque de marqueurs diagnostiques et de traitements spécifiques. Des niveaux élevés d’aminotransférases plasmatiques sont des signes courants de lésions hépatiques, mais les profils de métabolites microbiens fécaux pourraient offrir une approche diagnostique plus efficace à l’avenir. Cependant, les études métabolomiques font face à des défis pour distinguer les métabolites synthétisés par le microbiote de ceux synthétisés par l’hôte. Les avancées dans les technologies multi-omiques devraient permettre d’élucider davantage les fonctions du microbiote intestinal.
Les probiotiques et les prébiotiques émergent comme des approches thérapeutiques potentielles pour prévenir et traiter les maladies hépatiques. Ils pourraient exercer des effets thérapeutiques en reconstruisant la composition du microbiote intestinal et en modulant l’immunité de l’hôte. Cependant, leur rôle dans les DILI nécessite des investigations supplémentaires.
En résumé, le microbiote intestinal joue un rôle significatif dans le développement des DILI à travers divers mécanismes, notamment la modulation du métabolisme des médicaments, la variation diurne et les interactions avec les médicaments à base de plantes. Cibler l’axe « microbiote intestinal-foie » offre une approche prometteuse pour prévenir et gérer la progression des DILI.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000651