Mesures des Résultats dans les Essais de Phase III des Médicaments Anticancéreux en Chine
Les essais cliniques de phase III jouent un rôle crucial en fournissant les preuves nécessaires à l’approbation de nouveaux traitements contre le cancer. La sélection des critères d’évaluation principaux dans ces essais est primordiale, car elle influence directement les résultats des essais et le lancement ultérieur du médicament. Cette étude vise à décrire les informations sur les critères d’évaluation et à analyser les tendances au fil du temps dans la recherche et le développement des médicaments anticancéreux testés dans les essais cliniques de phase III en Chine.
Le jeu de données pour cette étude a été extrait de la plateforme de divulgation des informations et d’enregistrement des études cliniques sur les médicaments de l’Administration Nationale des Produits Médicaux (NMPA). L’étude a inclus les essais enregistrés entre le 1er janvier 2013 et le 31 décembre 2019. Les essais initiés avant 2013 mais avec des demandes de nouveaux médicaments non finalisées ont également été inclus rétrospectivement. Après un processus de recherche et de filtrage approfondi, 1992 essais de médicaments anticancéreux ont été identifiés. Parmi ceux-ci, 1489 ont été exclus car ils n’étaient pas des essais de phase III, et 103 supplémentaires ont été exclus pour diverses raisons, aboutissant à un jeu de données final de 400 essais cliniques anticancéreux de phase III.
Les critères d’évaluation principaux ont été classés comme étant uniques ou multiples. Les critères uniques incluaient la survie globale (OS) et les critères de substitution tels que les critères basés sur la radiologie (par exemple, les critères de temps jusqu’à l’événement et les critères de réponse tumorale), les critères basés sur la pathologie et les critères basés sur le sang. Ces classifications étaient basées sur les critères d’évaluation des essais cliniques pour l’approbation des médicaments et des produits biologiques anticancéreux publiés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis.
Des analyses descriptives ont été réalisées en utilisant le nombre et le pourcentage pour les variables qualitatives. Le test du chi-carré a été utilisé pour les comparaisons de sous-groupes des critères uniques/multiples et des critères OS/critères de substitution. Les tendances sur la période de 12 ans de 2008 à 2019 ont été analysées en utilisant le test de Mann-Kendall, et le taux de changement annuel a été calculé pour chaque indicateur. L’année d’un essai a été définie par la date de la première revue éthique. Toutes les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide du logiciel SAS 9.4.
De 2008 à 2019, 400 essais cliniques anticancéreux de phase III ont été enregistrés. Parmi ceux-ci, 336 ont utilisé un critère unique comme critère d’évaluation principal. Les critères uniques les plus courants étaient la survie sans progression (PFS), l’OS, le taux de réponse objective (ORR) et la survie sans maladie (DFS), représentant respectivement 44,6%, 28,9%, 10,4% et 7,1% des essais. Parmi les 64 essais qui ont utilisé des critères multiples, les combinaisons les plus courantes étaient l’OS et la PFS, l’ORR et la meilleure réponse (BOR), et l’OS et l’ORR, représentant respectivement 73,4%, 12,5% et 6,3%.
Un total de 154 essais (38,5%) a utilisé l’OS comme l’un des critères d’évaluation principaux, tandis que 73,8% (295/400) ont utilisé un critère de substitution. Parmi les essais qui ont utilisé des critères de substitution, les critères basés sur la radiologie représentaient 70,3%, les critères basés sur la pathologie 2,3% et les critères basés sur le sang 2,0%.
La proportion d’essais utilisant un critère unique comme critère d’évaluation principal a significativement diminué de 100% en 2008 à 78,1% en 2019, avec un taux de croissance annuel moyen de -2,04%. Inversement, la proportion d’essais utilisant des critères multiples comme critère d’évaluation principal a significativement augmenté de 0% en 2008 à 21,9% en 2019, avec un taux de croissance annuel moyen de 2,0%. La proportion d’essais utilisant l’OS comme critère unique a augmenté de 0% en 2008 à 41,7% en 2017, puis a diminué à 12,7% en 2019. La proportion d’essais utilisant un critère de substitution comme critère d’évaluation principal a diminué de 100% en 2008 à 58,3% en 2017, puis a augmenté à 87,3% en 2019.
Les essais cliniques des médicaments d’immunothérapie et des médicaments ciblés préféraient des critères multiples. Les études nationales préféraient des critères uniques plus que les études mondiales. Les essais avec des comités de surveillance des données et de la sécurité préféraient des critères multiples plus que les essais sans ces comités. Les essais de médicaments chimiques ou de médicaments traditionnels chinois/médicaments naturels préféraient des critères uniques plus que les essais de produits biologiques.
Les essais de traitement néoadjuvant/adjuvant ou de première ligne préféraient des critères de substitution plus que les essais de deuxième ligne ou de lignes ultérieures. Les essais pour les cancers avec un meilleur pronostic préféraient des critères de substitution plus que les essais pour les cancers avec un mauvais pronostic (taux de survie à 5 ans <26,7%). Les essais cliniques des médicaments d'immunothérapie préféraient le critère OS.
La combinaison la plus couramment utilisée de critères multiples était l’OS et la PFS. L’utilisation de critères multiples dans l’analyse principale visait à augmenter la puissance des tests statistiques en agrégeant les informations provenant de plusieurs critères et à décrire les effets du traitement de manière plus complète dans les maladies qui se manifestent de manière multifacette. Cependant, la sélection de critères multiples peut augmenter considérablement la complexité d’un essai. Trouver un équilibre entre la complexité et l’efficacité de l’essai est crucial pour maximiser l’efficacité de l’étude et répondre aux questions cliniques sans ajouter indûment de complexité à la conception et à l’exécution de l’essai.
En 2017, la FDA et l’Agence Européenne des Médicaments (EMA) ont publié des projets de lignes directrices sur les critères multiples dans les essais cliniques. Cependant, chaque composante des critères multiples doit être pleinement identifiée, ce qui manque souvent dans les essais cliniques.
Pour les maladies avec un pronostic favorable, la faisabilité des protocoles d’essais cliniques peut être l’une des préoccupations concernant le critère d’évaluation principal choisi. Les patients atteints de tumeurs telles que le cancer de la thyroïde ou du sein ont une survie prolongée, car le taux de survie moyen à 5 ans est supérieur à 80% en Chine. Un suivi extensif à ce moment peut non seulement empêcher le signalement précoce de médicaments utiles, mais aussi être coûteux en temps et en argent. De plus, le traitement ultérieur peut fortement brouiller l’analyse de survie. Dans ce contexte, l’utilisation de l’OS comme critère d’évaluation principal semble peu pratique. Selon les critères d’évaluation des essais cliniques pour l’approbation des médicaments et des produits biologiques anticancéreux, les critères de substitution DFS et survie sans événement (EFS) utilisés comme critères d’évaluation principaux dans le cadre adjuvant pour le cancer du sein, le cancer colorectal, les tumeurs stromales gastro-intestinales, le mélanome et le carcinome rénal semblent être bien acceptés par la FDA américaine. Notre analyse fournit des preuves supplémentaires pour cette stratégie, car nous avons constaté que pour les essais dans le cadre néoadjuvant/adjuvant ou ceux sur des tumeurs avec un taux de survie moyen à 5 ans supérieur à 60%, environ 90% des essais cliniques utilisaient des critères de substitution comme critères d’évaluation principaux.
Les lignes directrices publiées par l’EMA et la FDA peuvent avoir contribué à l’application croissante des critères de substitution depuis 2017. Il est à noter que malgré la tendance à la hausse, les critères de substitution n’ont pas remplacé l’OS dans les études récentes. La raison fondamentale peut résider dans l’hétérogénéité de l’intensité de la corrélation entre les critères de substitution et l’OS, qui peut être attribuée à de multiples facteurs, tels que la maladie spécifique, le contexte d’utilisation, l’ampleur de l’effet, le cadre de la maladie, l’emplacement des sites métastatiques, la thérapie disponible et la relation bénéfice-risque.
La stratégie de traitement est l’un des facteurs essentiels qui influencent la substitution. Il existe peu de preuves soutenant l’utilisation de critères de substitution dans les études d’immunothérapie. Des rapports précédents ont montré qu’il y avait de faibles corrélations entre PFS/ORR/taux de contrôle de la maladie (DCR) et OS chez les patients traités par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI), ce qui peut être partiellement expliqué par la pseudoprogression, un phénomène spécifiquement lié à l’immunothérapie. Contrairement à la chimiothérapie, l’effet des ICI n’est pas sur les cellules tumorales mais sur les cellules immunitaires. Certains patients traités par ICI connaissent des réponses liées à l’immunité, comme une augmentation initiale de la taille des tumeurs ou l’apparition de nouvelles lésions, avant qu’une réduction ultérieure et soutenue de la charge tumorale ne se produise. Une autre explication pourrait être l’efficacité résiduelle des ICI pour une durée plus longue (effet de traitement retardé); ces médicaments affectent plus l’OS que la PFS même après l’arrêt du traitement. L’infériorité de la substitution explique nos résultats; les essais d’immunothérapie utilisaient relativement moins de critères de substitution que les essais non immunothérapeutiques.
Ces dernières années, la NMPA a lancé de nouveaux processus d’examen et d’approbation prioritaires et a initié plusieurs actions pour prévenir l’approbation tardive de médicaments utiles. L’approbation des indications soutenues par des données concernant les critères de substitution émergents des essais cliniques peut être l’une des stratégies pour répondre à cette préoccupation. Par exemple, en août 2020 et 2021, la NMPA a approuvé le radium-223 et le darolutamide pour une utilisation dans le cancer de la prostate résistant à la castration (CRPC) sur la base de deux essais de phase III utilisant la survie sans métastase (MFS) comme critère de survie principal. En plus des critères basés sur la radiologie, les critères basés sur la pathologie et les critères basés sur le sang sont également des critères de substitution émergents prometteurs qui peuvent être utilisés dans les essais pour les patients à certains stades de la maladie ou avec certains types de tumeurs. L’antigène spécifique de la prostate (PSA) est le critère de substitution basé sur le sang le plus étudié et le plus prouvé et a été utilisé dans un nombre croissant d’essais de phase 3 mondiaux et nationaux.
La réponse pathologique majeure (MPR), définie comme ≤10% de tumeur viable résiduelle dans la lésion primaire réséquée et le tissu lymphatique, est mesurée dans des échantillons obtenus chirurgicalement après le traitement et s’est avérée être de manière fiable et significativement associée à la survie dans de multiples types de tumeurs avec des stratégies de traitement hétérogènes dans le cadre néoadjuvant. Elle présente des avantages en reflétant l’activité antitumorale spécifique au traitement indépendamment de la précision du stade prétraitement et peut être déterminée en utilisant des méthodes relativement simples et peu coûteuses. La MPR a été acceptée par la NMPA comme critère d’évaluation principal des études de phase 3 pour promouvoir l’approbation des indications.
En conclusion, bien que favorisés en termes de faisabilité, les critères de substitution n’ont pas remplacé l’OS dans tous les domaines des essais cliniques anticancéreux. Les critères de substitution ont une utilisation plus large dans les essais dans le cadre néoadjuvant/adjuvant, dans les essais de tumeurs avec un pronostic favorable et dans les essais non immunothérapeutiques. L’exactitude des critères de substitution et le champ d’application doivent encore être vérifiés par des preuves de haut niveau. De nouveaux critères de substitution non radiologiques corrélés à l’OS émergent, ce qui peut ouvrir de nouveaux domaines méritant une exploration plus approfondie.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002264