Médecine traditionnelle chinoise dans le traitement du cancer colorectal associé à la colite : Mécanismes et implications thérapeutiques
Le cancer colorectal (CCR) reste l’une des principales causes de morbidité et de mortalité liées au cancer dans le monde, le cancer colorectal associé à la colite (CAC) représentant un sous-ensemble distinct favorisé par une inflammation intestinale chronique. Contrairement au CCR sporadique, principalement induit par des mutations du gène APC et l’activation de la voie de signalisation Wingless/β-caténine, la progression du CAC se caractérise par des mutations précoces de P53 et K-Ras, suivies d’une inactivation d’APC. L’inflammation chronique, comme dans la colite ulcéreuse, crée un microenvironnement propice à la transformation maligne via un stress oxydatif persistant, des dommages à l’ADN et une dysrégulation immunitaire. Bien que la résection chirurgicale et la chimiothérapie demeurent des traitements de référence, leurs limites, telles que la chimiorésistance et les effets indésirables, soulignent la nécessité d’agents thérapeutiques plus sûrs et multifonctionnels. Les médecines traditionnelles chinoises (MTC), grâce à leurs composants bioactifs diversifiés et leurs mécanismes holistiques, émergent comme des candidates prometteuses pour interrompre la cascade inflammation-cancer dans le CAC. Cet article synthétise les données sur les mécanismes par lesquels les MTC modulent les voies inflammatoires, le microbiote intestinal, l’apoptose et la chimiosensibilité pour combattre le CAC.
Mécanismes pathogéniques du CAC : bases moléculaires
La pathogenèse du CAC implique des voies moléculaires interconnectées, où le facteur nucléaire kappa-B (NF-κB), la protéine P53, la cyclooxygénase-2 (COX-2)/prostaglandine E2 (PGE2) et les espèces réactives de l’oxygène (ROS) jouent un rôle central. L’activation de NF-κB stimule la production de cytokines pro-inflammatoires, notamment l’interleukine (IL)-1β, l’IL-6 et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), qui entretiennent l’inflammation muqueuse et favorisent la survie des cellules épithéliales. La génération persistante de ROS induit des dommages oxydatifs à l’ADN, altérant les mécanismes de réparation et accélérant les mutations oncogéniques. L’axe IL-6/STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) exacerbe la tumorigenèse en augmentant la prolifération cellulaire et en supprimant l’apoptose. Dans les modèles précliniques tels que le CAC induit par l’azoxyméthane (AOM)/sulfate de dextrane sodique (DSS), ces voies synergisent pour établir une niche protumorigénique marquée par une altération de la barrière intestinale et une dysrégulation immunitaire.
Propriétés anti-inflammatoires et antioxydantes des MTC
Les MTC démontrent une activité anti-inflammatoire puissante en ciblant NF-κB et les réseaux cytokiniques. La wogonoside, un flavonoïde extrait de Scutellaria baicalensis, réduit les taux coliques d’IL-1β, d’IL-6 et de TNF-α chez les souris traitées par AOM/DSS, rétablissant un équilibre cytokinique quasi normal. Elle atténue l’infiltration des neutrophiles et macrophages dans les tissus inflammés, freinant la carcinogenèse pilotée par l’inflammation. De même, la bétaïne inhibe l’expression de TNF-α, d’IL-6, de la NO synthase inductible (iNOS) et de COX-2, supprimant ainsi l’accumulation de ROS et le stress oxydatif. Les extraits de polysaccharides de pomme bloquent la translocation nucléaire de NF-κB, interrompant la transcription des médiateurs pro-inflammatoires. Ces interventions résorbent non seulement l’inflammation aiguë, mais limitent également les dommages tissulaires chroniques précancéreux.
Régulation de la prolifération et de l’apoptose cellulaires
Au-delà du contrôle de l’inflammation, les MTC entravent directement la survie des cellules tumorales en modulant les régulateurs du cycle cellulaire et les mécanismes apoptotiques. Le honokiol, un composé biphénolique issu de Magnolia grandiflora, induit la ferroptose—une mort cellulaire dépendante du fer—en inhibant l’activité de la glutathion peroxydase 4 (GPX4) dans les cellules cancéreuses coliques. Ce mécanisme contourne la résistance aux thérapies apoptotiques conventionnelles. Les extraits éthanoliques d’Aster glehni suppriment l’activation de NF-κB en empêchant la phosphorylation et la dégradation de l’inhibiteur de κBα (IκBα), bloquant ainsi la translocation nucléaire de la sous-unité p65 de NF-κB et diminuant l’expression de la cycline D1 et de c-Myc. Dans les modèles AOM/DSS, les extraits de germes de Tuber aestivum réduisent significativement les niveaux de cycline D1 et c-Myc, des régulateurs clés de la transition G1/S.
La bufaline à faible dose, un stéroïde cardiotonique, exerce des effets doubles sur la prolifération et l’apoptose : elle diminue l’expression des cyclines A, D1 et E tout en augmentant celle des inhibiteurs des kinases dépendantes des cyclines p21 et p27. Simultanément, elle modifie l’équilibre des protéines de la famille Bcl-2, réduisant les anti-apoptotiques Bcl-2, Bcl-xL et survivine, et augmentant les pro-apoptotiques Bax et Bak. Ces changements bloquent la progression du cycle cellulaire et sensibilisent les cellules tumorales aux stimuli apoptotiques.
Modulation du microbiote intestinal
La dysbiose est une caractéristique du CAC, marquée par l’appauvrissement des taxons bénéfiques (ex. Alloprevotella, Bacteroides, Lactobacillus) et l’expansion de pathogènes (ex. Muribaculaceae, Proteobacteria, Klebsiella). Les MTC restaurent l’homéostasie microbienne pour renforcer l’intégrité de la barrière intestinale et atténuer l’hyperactivation immunitaire. L’isoliquiritigénine, une chalcone du réglisse, enrichit les genres producteurs de butyrate comme Butyricicoccus et Ruminococcus, tout en supprimant les pathogènes opportunistes tels qu’Escherichia et Enterococcus. Le butyrate, un acide gras à chaîne courte, renforce les jonctions serrées entre les cellules épithéliales et régule la fonction immunitaire. Lactobacillus bulgaricus, un probiotique, réduit les taux coliques d’IL-6, de TNF-α, d’IL-17 et d’IL-23 dans les modèles de CAC, illustrant l’interaction entre modulation microbienne et régulation cytokinique.
Effets synergiques avec la chimiothérapie
Les combinaisons MTC-chimiothérapie améliorent l’efficacité tout en atténuant la toxicité. La curcumine, associée au resvératrol, amplifie les effets antiprolifératifs et pro-apoptotiques dans les cellules de CAC via une interférence complémentaire des voies de signalisation. En synergie avec le FOLFOX (5-fluorouracile, acide folinique, oxaliplatine), la curcumine inhibe l’expression du récepteur de l’EGF (EGFR) et du récepteur de l’IGF-1 (IGF-1R), des voies impliquées dans la chimiorésistance. L’acide ursolique, un triterpénoïde d’Ocimum sanctum, potentialise l’activité antitumorale de la capécitabine en inhibant les signaux de survie médiés par NF-κB. Ces combinaisons illustrent le potentiel des MTC à optimiser les schémas conventionnels sans aggraver les effets secondaires.
Ciblage de l’axe IL-23/Th17 et de la voie STAT3
L’axe IL-23/Th17 contribue à la progression du CAC en favorisant un microenvironnement pro-inflammatoire. La déficience en IL-17A chez les souris atténue la tumorigenèse induite par AOM/DSS, soulignant l’intérêt thérapeutique de cette voie. Des MTC comme la silibinine (du chardon-Marie) et les saponines totales de Rhizoma Paridis inhibent la signalisation IL-6/STAT3, réduisant ainsi la différenciation des Th17 et la production d’IL-17. Les polyphénols de cacao alimentaire perturbent la phosphorylation de STAT3, entravant sa translocation nucléaire et son activité transcriptionnelle. Ces interventions restreignent la boucle d’amplification entre inflammation et transformation maligne.
Conclusion
Les MTC offrent une approche multifocale du traitement du CAC en ciblant simultanément les drivers inflammatoires, le stress oxydatif, la résistance apoptotique et la dysbiose microbienne. Leur capacité à interférer avec plusieurs nœuds de l’axe inflammation-cancer—via l’inhibition de NF-κB, la modulation cytokinique et la restauration du microbiote—en fait des agents idéaux pour prévenir la progression du CAC. Les études précliniques valident leur efficacité à réduire la charge tumorale, améliorer la chimiosensibilité et préserver l’homéostasie intestinale. Des recherches translationnelles supplémentaires sont nécessaires pour standardiser les formulations de MTC, élucider leurs profils pharmacocinétiques et valider les stratégies combinatoires en clinique. Alors que la quête d’agents anticancéreux « verts » s’intensifie, les MTC sont prêtes à combler le fossé entre la médecine traditionnelle et l’oncologie moderne.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002667