Maladie du foie gras associée à la dysfonction métabolique : De la recherche fondamentale à l’application clinique
La prévalence mondiale de la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) a considérablement augmenté au cours des deux dernières décennies, parallèlement à la hausse des taux d’obésité, de diabète de type 2 (DT2) et de syndrome métabolique. La NAFLD englobe un spectre de pathologies hépatiques, allant de la simple stéatose hépatique à la stéatohépatite non alcoolique (NASH), la fibrose, la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire (CHC). Dans de nombreux pays asiatiques, notamment en Chine, la prévalence de la NAFLD dépasse 25 % dans la population adulte générale. De manière alarmante, la NAFLD chez l’enfant a également augmenté, avec une prévalence globale de 5,53 % parmi les enfants asiatiques, reflétant une augmentation de 1,6 fois depuis 2010. Notamment, la prévalence de la NAFLD augmente avec le statut pondéral : 1,5 % chez les enfants de poids normal, 16,7 % chez les enfants en surpoids et 50,1 % chez les enfants obèses. Même les individus maigres avec un tour de taille normal ne sont pas épargnés, car les facteurs de risque métaboliques—plutôt que les prédispositions génétiques—conduisent au développement de la « NAFLD maigre », qui présente des risques similaires pour les complications hépatiques et extra-hépatiques.
Redéfinition de la NAFLD en MAFLD : Un changement de paradigme
Le diagnostic traditionnel de la NAFLD reposait sur des preuves d’imagerie ou histologiques de stéatose hépatique, excluant d’autres causes telles que la consommation d’alcool. Cependant, le terme « non alcoolique » est devenu de plus en plus inadéquat pour capturer l’hétérogénéité et les fondements métaboliques de la maladie. En 2020, le terme maladie du foie gras associée à la dysfonction métabolique (MAFLD) a été introduit pour mettre en avant ses origines métaboliques. Des études ont confirmé que la prévalence de la MAFLD dépasse celle de la NAFLD, soulignant la nécessité de critères métaboliques dans le diagnostic. Par exemple, les individus maigres atteints de MAFLD peuvent désormais être identifiés avec précision sur la base d’anomalies métaboliques plutôt que de l’indice de masse corporelle (IMC), améliorant ainsi la pertinence clinique et la prise en charge. Ce changement résout également les ambiguïtés dans le diagnostic de la cirrhose cryptogénique, qui chevauche souvent avec la MAFLD.
Pathogénie de la MAFLD : Nouvelles perspectives
La MAFLD résulte d’interactions complexes entre la dysrégulation métabolique, les facteurs génétiques, le microbiote intestinal et les influences environnementales. Des recherches récentes mettent en lumière le facteur nucléaire hépatocytaire 4α (HNF4α) comme un régulateur critique du métabolisme des acides biliaires, des lipides et du glucose. L’expression hépatique de HNF4α est significativement réduite chez les patients atteints de NAFLD et dans les modèles murins de NASH, impliquant son rôle dans l’initiation et la progression de la maladie. La protéine de liaison au rétinol 4 (RBP4) a également émergé comme un acteur clé, favorisant la lipogenèse hépatique, altérant l’oxydation des acides gras, exacerbant la résistance à l’insuline et entraînant une inflammation. Des niveaux plasmatiques élevés de RBP4 sont corrélés avec le risque de NAFLD, et les thérapies ciblant la RBP4 montrent des résultats prometteurs dans les études précliniques.
La dysrégulation du métabolisme des acides biliaires et des sphingolipides contribue également à la MAFLD. Les déséquilibres en acides biliaires perturbent l’homéostasie lipidique, tandis que les sphingolipides influencent la stéatose hépatique, l’inflammation et la fibrose. Ces voies offrent de nouvelles cibles diagnostiques et thérapeutiques pour la MAFLD.
MAFLD et hépatite B : Un double fardeau
La coexistence de la MAFLD et de l’hépatite B chronique (CHB) est devenue de plus en plus courante. La stéatose hépatique affecte environ 32,8 % des patients atteints de CHB, principalement en raison de facteurs métaboliques plutôt que de la charge virale. Notamment, les patients atteints de CHB et de MAFLD présentent des risques plus élevés de morbidité et de mortalité liées au foie par rapport à ceux atteints uniquement de CHB. La stéatose dans la CHB est corrélée avec la clairance de l’antigène de surface de l’hépatite B et des niveaux réduits d’ADN du VHB, suggérant une interaction complexe entre les facteurs métaboliques et viraux. La gestion du poids apparaît comme une intervention critique, car des études montrent que l’IMC de base et les changements de poids prédisent l’incidence de la NASH et la rémission chez les patients atteints de CHB sous traitement antiviral.
CHC lié à la MAFLD : Caractéristiques et risques
Alors que l’hépatite virale reste la principale cause de CHC, la MAFLD est le facteur contribuant le plus rapidement à la mortalité liée au CHC. Le CHC lié à la MAFLD se développe souvent chez des hommes âgés atteints de syndrome métabolique, même en l’absence de cirrhose. Ces tumeurs sont généralement volumineuses, bien différenciées et solitaires, avec une infiltration inflammatoire marquée mais une métastase extra-hépatique moins fréquente. Les principaux moteurs du CHC dans la MAFLD incluent la lipotoxicité, la résistance à l’insuline, le stress oxydatif, l’inflammation chronique et les altérations du microbiote intestinal, soulignant la nécessité d’une intervention métabolique précoce pour atténuer le risque de cancer.
Avancées diagnostiques non invasives
Les méthodes non invasives ont révolutionné le diagnostic et la stadification de la MAFLD. L’échographie reste l’outil principal pour détecter la stéatose en raison de son accessibilité, tandis que l’IRM-fraction de densité de protons (IRM-PDFF) offre une précision supérieure. L’élastographie transitoire (TE) évalue à la fois la stéatose (via le paramètre d’atténuation contrôlée) et la fibrose (via la mesure de la rigidité hépatique, LSM), démontrant une performance diagnostique élevée. Les biomarqueurs sériques comme l’indice de foie gras (FLI) et l’indice de stéatose hépatique (HSI) aident au dépistage de la population, tandis que l’indice FIB-4 et le score de fibrose NAFLD aident à exclure la fibrose avancée en soins primaires. La combinaison des critères métaboliques avec les scores de fibrose améliore la précision diagnostique, s’alignant sur le cadre de la MAFLD.
Stratégies thérapeutiques : Directions actuelles et futures
La perte de poids par modification du mode de vie reste la pierre angulaire de la gestion de la MAFLD, avec la chirurgie bariatrique montrant son efficacité dans l’obésité sévère. Les pharmacothérapies ciblant les voies métaboliques—comme les agonistes du récepteur du peptide-1 de type glucagon (GLP-1 RAs) et les agonistes des récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes (PPAR)—sont en cours d’investigation. Les approches personnalisées sont cruciales : les patients atteints de DT2 bénéficient d’agents antidiabétiques comme la pioglitazone, tandis que ceux atteints de dyslipidémie peuvent nécessiter des thérapies hypolipidémiantes. Les agents émergents ciblant l’HNF4α, la RBP4, les acides biliaires ou les sphingolipides présentent un potentiel pour les futurs essais.
Conclusion et perspectives futures
La transition de la NAFLD à la MAFLD reflète une compréhension plus approfondie de sa base métabolique, permettant une meilleure stratification des risques et des interventions ciblées. Les comorbidités cardiométaboliques influencent significativement les résultats de la MAFLD, nécessitant une gestion holistique. La coexistence de la MAFLD et de la CHB présente des défis uniques, exigeant des recherches supplémentaires sur leurs effets synergiques. Malgré les avancées diagnostiques, le CHC lié à la MAFLD reste sous-estimé, soulignant la nécessité de vigilance dans les populations à haut risque. Le développement de biomarqueurs non invasifs et de thérapies ciblées sera essentiel pour endiguer l’épidémie mondiale de MAFLD, mettant en évidence l’importance de la collaboration interdisciplinaire dans la recherche fondamentale et clinique.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002136