Maladie de Caroli : Mise à jour sur la pathogenèse
La maladie de Caroli (MC) est une affection congénitale rare caractérisée par une dilatation sacculaire segmentaire des voies biliaires intrahépatiques. Classée dans le spectre des maladies rénales polykystiques autosomiques récessives (ARPKD), la MC est souvent compliquée par une fibrose hépatique congénitale. Bien que la résection chirurgicale et la transplantation hépatique restent les principales options thérapeutiques, ces interventions traitent les complications sans freiner la progression de la maladie. Les progrès récents dans la compréhension des bases moléculaires de la MC ont mis en lumière le rôle central des mutations génétiques, des voies de signalisation dérégulées et des anomalies structurales des cils primaires, ouvrant des perspectives pour des thérapies ciblées.
Bases génétiques de la maladie de Caroli
La MC résulte de mutations perte de fonction du gène PKHD1, codant la fibrokystine/polyductine (FPC). Cette protéine transmembranaire de grande taille est exprimée dans les tubules rénaux, les canaux biliaires, les canaux pancréatiques et d’autres tissus. Dans les modèles animaux, la fibrokystine se localise aux cils primaires et aux corps basaux des cholangiocytes, suggérant son implication dans le maintien de la structure et de la fonction ciliaire. Bien que son rôle précis demeure mal élucidé, des données indiquent qu’elle module la prolifération cellulaire, la différenciation, les interactions cellule-matrice et la polarité planaire (PCP). Les mutations homozygotes de PKHD1 perturbent ces processus, entraînant une malformation de la plaque ductale biliaire, une cystogenèse et une fibrose hépatique progressive.
Mécanismes de prolifération et différenciation anormales des cholangiocytes
Le rat PCK, un modèle validé d’ARPKD et de MC, présente une hyperprolifération des cholangiocytes et une dilatation kystique des canaux biliaires. Les études sur ce modèle ont identifié plusieurs voies de signalisation dysrégulées :
-
Surexpression de la voie cAMP :
Les cholangiocytes des rats PCK montrent des taux élevés d’AMP cyclique (cAMP), stimulant une prolifération excessive. L’octréotide, un analogue de la somatostatine inhibant la synthèse du cAMP, réduit le poids hépatique, le volume kystique et les indices de fibrose chez ces rats, soulignant le potentiel thérapeutique de cette voie. -
Signalisation EGF/MEK5/ERK5 :
L’activation de la voie du facteur de croissance épidermique (EGF) supprime l’apoptose développementale et stimule la prolifération des cholangiocytes via la cascade MEK5/ERK5. Le gefitinib (inhibiteur de la tyrosine kinase EGFR) et des ARN interférents ciblant MEK5 réduisent significativement cette prolifération. -
Voie Hedgehog (Hh) :
Les composants de la voie Hh (Gli1, Patched1) sont surexprimés chez les rats PCK. La cyclopamine, un antagoniste de Hh, diminue l’ALT sérique, la phosphatase alcaline (ALP) et le volume kystique hépatique, sans améliorer la fibrose, indiquant des mécanismes distincts pour cette dernière. -
Signalisation mTOR :
Les complexes mTORC1 et mTORC2 sont hyperactivés dans les tissus de rats PCK et de patients ARPKD. Si le rapamycine (inhibiteur de mTORC1) échoue à inhiber la cystogenèse, le NVP-BEZ235 (inhibiteur dual de mTORC1/mTORC2) réduit la prolifération des cholangiocytes et la fibrose. -
Voie Hippo/YAP :
La surexpression de YAP (Yes-associated protein) dans les cholangiocytes de rats PCK et de patients ARPKD est inhibée par la vertéporfine ou des shRNAs ciblant YAP, supprimant la prolifération cellulaire. -
Axe IL-8/CTGF :
Des cellules iPS humaines PKHD1-KO générées par CRISPR/Cas9 se différencient en cholangiocytes avec surexpression d’IL-8. Cette interleukine stimule la prolifération autocrine et la production de CTGF, liant l’inflammation à la fibrose.
Drivers moléculaires de la fibrose hépatique
La fibrose hépatique dans la MC est pilotée par le TGF-β1, surexprimé dans les foies de rats PCK. Mécanismes clés :
-
Fibrogenèse médiée par les macrophages :
L’activation de la voie cAMP-PKA dans les cholangiocytes stimule la sécrétion de CXCL10, recrutant des macrophages produisant du TGF-β1. Le clodronate, agent déplétant les macrophages, réduit la fibrose dans les modèles murins. -
Activation du système rénine-angiotensine (SRA) :
L’angiotensine II active les cellules stellaires hépatiques. Le telmisartan (antagoniste des récepteurs de l’angiotensine) diminue les marqueurs de fibrose et de prolifération. -
Modulation de PPAR-γ :
Le pioglitazone (agoniste de PPAR-γ) inhibe à la fois la voie MEK5/ERK5 et l’expression de TGF-β1, offrant un effet doublement bénéfique.
Anomalies des cils primaires et polarité planaire
La fibrokystine est un composant structurel des cils primaires, organites mécanosensoriels essentiels au développement biliaire. Dans les rats PCK, les cils des cholangiocytes sont raccourcis et malformés, perturbant la signalisation PCP. Les protéines PCP assurent une division cellulaire orientée le long de l’axe des canaux biliaires ; leur déficit entraîne une mitose désorganisée et la formation de kystes.
Stratégies thérapeutiques émergentes
Les candidats thérapeutiques précliniques ciblent les voies dysrégulées :
- Octréotide : réduit la prolifération dépendante du cAMP.
- Gefitinib : inhibe la voie EGFR/MEK5/ERK5.
- NVP-BEZ235 : inhibiteur dual mTOR.
- Vertéporfine : suppresseur de YAP.
- Telmisartan et pioglitazone : antifibrotiques.
Les technologies CRISPR/Cas9 et les cellules iPS permettent de modéliser la maladie dans des cholangiocytes humains, révélant de nouveaux mécanismes (ex. : rôle de l’IL-8). L’analyse de données massives pourrait accélérer la découverte de médicaments.
Conclusion
La pathogenèse de la MC découle des mutations de PKHD1 altérant la fonction de la fibrokystine, conduisant à une prolifération cholangiocytaire, une cystogenèse et une fibrose hépatique. La dérégulation des voies cAMP, EGF, Hh, mTOR, Hippo/YAP et TGF-β1 reflète la complexité de cette maladie. Bien que les modèles animaux aient fourni des insights majeurs, les systèmes cellulaires humains et les innovations technologiques affinent notre compréhension. Les futures recherches doivent prioriser les études translationnelles pour améliorer la prise en charge des patients.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001827