MAFLD vs. NAFLD : Caractéristiques communes et modifications potentielles dans l’épidémiologie, la physiopathologie, le diagnostic et la pharmacothérapie
La stéatopathie hépatique non alcoolique (NAFLD) est devenue la maladie hépatique chronique la plus répandue dans le monde, représentant un fardeau majeur pour la santé humaine. Il s’agit d’une condition multifactorielle influencée par des facteurs génétiques, métaboliques et environnementaux, étroitement associée au syndrome métabolique, à l’obésité et au diabète de type 2 (DT2). La résistance à l’insuline est considérée comme le mécanisme physiopathologique principal de la NAFLD. Les avancées de la recherche ont permis une meilleure compréhension de sa pathogenèse, de son diagnostic et de ses traitements, conduisant à une réévaluation de sa définition et des stratégies thérapeutiques. Récemment, des experts ont proposé de renommer la NAFLD en stéatopathie hépatique associée à la dysfonction métabolique (MAFLD) pour mieux refléter le rôle de la dysfonction métabolique dans son développement. Cet article explore les caractéristiques communes et les modifications potentielles dans les domaines de l’épidémiologie, la physiopathologie, le diagnostic et la pharmacothérapie entre la MAFLD et la NAFLD.
Épidémiologie
La NAFLD touche environ 25,24 % de la population mondiale, avec une prévalence plus élevée au Moyen-Orient et en Amérique du Sud. Son incidence a augmenté parallèlement à la hausse de l’obésité et du DT2. Les individus diabétiques présentent un risque trois fois plus élevé de développer une maladie hépatique chronique, principalement due à la NAFLD. En Chine, la prévalence globale de la NAFLD est de 29,88 %, atteignant 51,83 % chez les patients DT2 et 66,21 % chez les personnes obèses. La prévalence de la NAFLD chez les individus maigres ou non obèses est également notable, avec 5,1 % de la population générale présentant une NAFLD maigre et 12,1 % une NAFLD non obèse.
La redéfinition de la NAFLD en MAFLD met l’accent sur la dysfonction métabolique et élimine l’exclusion d’une consommation d’alcool significative ou d’autres maladies hépatiques chroniques. Cette modification devrait augmenter la prévalence de la MAFLD, car elle inclut désormais les individus présentant des anomalies métaboliques même en l’absence d’obésité. De plus, la coexistence de la MAFLD avec d’autres maladies hépatiques, comme l’hépatite virale ou la maladie alcoolique du foie (ALD), contribue à sa prévalence croissante.
Physiopathologie
La pathogenèse de la NAFLD a évolué de l’hypothèse des « deux coups » vers un modèle des « multiples coups ». La théorie initiale proposait qu’une accumulation hépatique de graisse (premier coup), suivie par une réponse inflammatoire, un stress oxydatif et une dysfonction mitochondriale (deuxième coup), conduisait à la stéatohépatite non alcoolique (NASH) et à la fibrose. Cependant, l’hypothèse des « multiples coups » intègre des facteurs supplémentaires tels que la résistance à l’insuline, la lipotoxicité, l’inflammation, les déséquilibres cytokiniques, l’activation de l’immunité innée et le microbiote intestinal, tous influencés par des facteurs génétiques et environnementaux.
La résistance à l’insuline reste centrale dans le développement de la NAFLD/MAFLD. Dans le DT2, elle altère le métabolisme hépatique du glucose tout en favorisant la lipogenèse, conduisant à la stéatose hépatique. Des études génétiques ont identifié plusieurs variants associés à la NAFLD, tels que PNPLA3, TM6SF2, GCKR, MBOAT7 et HSD17B13. Ces gènes sont également liés à des troubles métaboliques, soutenant l’inclusion de la dysfonction métabolique dans les critères de la MAFLD. Certains variants génétiques, comme PNPLA3 et TM6SF2, sont associés à la fois à la NAFLD et à d’autres maladies hépatiques (ALD, hépatites virales), soulignant l’interconnexion de ces pathologies.
La glucotoxicité et la lipotoxicité jouent un rôle clé dans la NAFLD/MAFLD. Les régimes hyperglucidiques et l’hyperglycémie exacerbent la résistance à l’insuline et l’inflammation, tandis que les régimes hyperlipidiques et la dyslipidémie favorisent l’accumulation hépatique de graisse. L’inflammation chronique de bas grade, médiée par des cytokines pro-inflammatoires (IL-6, TNF-alpha), aggrave ces mécanismes, créant une relation bidirectionnelle entre la dysfonction métabolique et la stéatose hépatique.
Diagnostic
Le diagnostic de la MAFLD repose sur la détection d’une stéatose hépatique via imagerie, biomarqueurs sanguins ou biopsie hépatique. Les techniques d’imagerie non invasives (échographie, scanner, IRM) sont couramment utilisées, bien que leur sensibilité diminue en cas de stéatose légère. L’élastographie transitoire (FibroScan) avec paramètre d’atténuation contrôlé (CAP) permet d’évaluer simultanément la rigidité hépatique et la stéatose, notamment chez les patients DT2. Les biomarqueurs sanguins, tels que le NAFLD fibrosis score (NFS) et l’indice Fibrosis-4 (FIB-4), aident à exclure une fibrose avancée mais sont moins efficaces pour détecter les stades précoces. De nouveaux marqueurs sériques, comme le fragment de cytokératine 18 (CK18-F) et les miRNAs, sont prometteurs pour un dépistage non invasif.
La biopsie hépatique reste l’étalon-or pour confirmer la NAFLD/MAFLD, en particulier pour évaluer la NASH et la sévérité de la fibrose. Cependant, son caractère invasif, son coût et sa variabilité limitent son utilisation en routine. Les méthodes non invasives sont privilégiées en première intention, la biopsie étant réservée aux cas nécessitant un diagnostic ou un staging définitif.
Pharmacothérapie
Aucun médicament spécifique contre la NASH n’est actuellement approuvé par la FDA. Le traitement se concentre sur la gestion de la dysfonction métabolique et la prévention de la progression. Les sensibilisateurs à l’insuline (pioglitazone, metformine) et les antioxydants (vitamine E) améliorent la stéatose et l’inflammation hépatiques. Le pioglitazone, un agoniste des PPAR-gamma, améliore l’histologie hépatique, mais son utilisation prolongée est limitée par des effets secondaires (insuffisance cardiaque).
Les nouveaux antidiabétiques, tels que les agonistes des récepteurs du GLP-1 (liraglutide, semaglutide) et les inhibiteurs du SGLT2 (empagliflozin), montrent des résultats encourageants. Les GLP-1 RA améliorent le contrôle glycémique, favorisent la perte de poids et réduisent la graisse hépatique. Les inhibiteurs du SGLT2 améliorent l’histologie hépatique chez les patients DT2 avec NASH, tout en offrant des bénéfices cardiovasculaires.
Les statines réduiraient le risque de carcinome hépatocellulaire (CHC) chez les patients diabétiques avec NAFLD. Les agonistes du récepteur Farnesoid X (FXR), comme l’acide obéticholique (OCA), atténuent l’activité de la NASH et la fibrose, mais leurs effets indésirables (prurit, augmentation du LDL) nécessitent des recherches supplémentaires sur des modulateurs sélectifs du FXR.
Conclusion
La redéfinition de la NAFLD en MAFLD marque un changement de paradigme, soulignant ses bases métaboliques. La prévalence croissante de l’obésité et du DT2 devrait amplifier le fardeau mondial de la MAFLD. L’interaction complexe entre facteurs génétiques, métaboliques et environnementaux nécessite un dépistage précoce et une approche thérapeutique intégrée. Bien que les traitements actuels ciblent principalement la dysfonction métabolique, les recherches sur de nouvelles cibles thérapeutiques (voies inflammatoires, génétique) offrent des perspectives prometteuses. Une prise en charge multifactorielle, combinant modifications du mode de vie, pharmacothérapie et thérapies ciblées, est essentielle pour améliorer le pronostic des patients.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000001263