Macrolides pour le traitement de la broncho-pneumopathie chronique obstructive
La broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une pathologie répandue caractérisée par une limitation persistante du débit aérien, principalement causée par une inflammation et des réponses auto-immunes. Les exacerbations aiguës de BPCO (EABPCO) augmentent significativement le risque de mortalité, accélèrent le déclin de la fonction pulmonaire et altèrent gravement la qualité de vie. Les processus inflammatoires dans la BPCO ne se limitent pas aux poumons mais affectent également plusieurs systèmes organiques, entraînant des complications telles que des cardiopathies ischémiques, une dépression ou une atrophie musculaire squelettique. Des études cliniques ont démontré qu’un traitement prolongé par macrolides réduit la fréquence des EABPCO. Cependant, des inquiétudes concernant les effets secondaires tels que la résistance médicamenteuse, la toxicité cardiaque ou les troubles auditifs suscitent des débats sur la sécurité et l’efficacité de l’utilisation prolongée des macrolides dans la prise en charge de la BPCO.
Études cliniques sur les effets des macrolides dans la BPCO
Le concept d’un traitement prolongé par macrolides pour la BPCO découle de leur utilisation réussie dans la réduction des exacerbations et l’amélioration de la fonction pulmonaire chez les patients atteints de fibrose kystique, de panbronchiolite diffuse ou d’autres maladies respiratoires chroniques. Plusieurs essais randomisés ont montré que les macrolides réduisent efficacement l’incidence des EABPCO. Une revue systématique a souligné l’efficacité et la sécurité de l’utilisation prophylactique des macrolides, en particulier l’érythromycine, pour diminuer la fréquence des EABPCO. Une étude rétrospective a révélé que l’azithromycine réduisait significativement les EABPCO et les hospitalisations chez des patients atteints de BPCO sévère. Une autre étude a démontré qu’une utilisation prolongée d’érythromycine à faible dose diminuait les taux d’interleukine-8 dans l’expectoration des patients et réduisait le nombre d’exacerbations aiguës. L’azithromycine s’est avérée plus efficace chez les patients âgés à des stades moins sévères de la maladie, bien qu’aucun bénéfice significatif n’ait été observé chez les fumeurs inactifs. Une revue systématique de 2014 a conclu que les antibiotiques au long cours réduisent les EABPCO, mais les sous-groupes de patients bénéficiant le plus restent indéterminés. Des analyses supplémentaires ont révélé que l’azithromycine (250 mg/jour) était particulièrement efficace chez les patients âgés et ceux à des stades précoces selon les directives GOLD (Global Initiative for COPD). Le sexe et l’oxygénothérapie n’ont pas influencé significativement l’efficacité des macrolides.
Mécanismes anti-inflammatoires des macrolides dans la BPCO
Les mécanismes inflammatoires sous-jacents à la BPCO sont complexes et mal compris. Les macrolides diminuent la sécrétion de mucus et réduisent les taux de neutrophiles et de macrophages dans les voies aériennes en inhibant les cytokines pro-inflammatoires, les molécules d’adhésion et les chimiokines. Des études montrent que l’érythromycine atténue les effets inflammatoires de la BPCO et contrecarre la résistance aux corticostéroïdes induite par l’extrait de fumée de cigarette, via l’inhibition de la voie phosphatidylinositol 3′-kinase-d/Akt et la régulation positive de l’histone déacétylase 2. Des travaux récents soulignent le déséquilibre des lymphocytes T chez les patients et la capacité des macrolides à corriger partiellement les réponses immunitaires anormales chez des souris exposées à la fumée. Ces résultats suggèrent que les macrolides agissent en modulant les interleukines inflammatoires et les réponses immunitaires, réduisant ainsi la résistance aux corticostéroïdes. Cependant, leurs mécanismes exacts restent à élucider.
Place des macrolides dans les recommandations
Les macrolides au long cours sont recommandés dans les dernières directives pour la BPCO. La Société européenne de pneumologie et la Société américaine de thoracologie approuvent leur utilisation chez les patients présentant plus d’une exacerbation modérée à sévère annuelle, en complément d’un traitement inhalé standard. Les directives GOLD 2017 suggèrent que l’azithromycine (250 mg/jour ou 500 mg trois fois/semaine) ou l’érythromycine (500 mg deux fois/jour) pendant un an peuvent être envisagés chez les patients du groupe D avec antécédents tabagiques et exacerbations fréquentes. Des études indiquent qu’une faible dose d’érythromycine (125 mg/jour) inhibe l’inflammation des voies aériennes et réduit les EABPCO. Les macrolides sont particulièrement recommandés pour prévenir les EABPCO chez les patients à antécédents d’exacerbations récurrentes. Cependant, leur application clinique soulève des défis nécessitant des recherches approfondies.
Controverses sur l’utilisation prolongée des macrolides
Bien que les données actuelles soutiennent l’utilisation prophylactique des macrolides pour réduire les exacerbations et diminuer les coûts, les risques d’effets indésirables (troubles auditifs, arythmies, résistance aux antibiotiques) persistent. Une étude de cohorte rétrospective a rapporté une légère augmentation absolue des décès cardiovasculaires durant un traitement de 5 jours par azithromycine, avec 47 décès supplémentaires par million de prescriptions comparé à l’amoxicilline. Chez les patients à haut risque cardiovasculaire, ce chiffre atteignait 245 décès supplémentaires par million. L’Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA) recommande une évaluation rigoureuse des facteurs de risque d’arythmies ventriculaires avant prescription. D’autres effets indésirables incluent des symptômes gastro-intestinaux, une perte auditive (cause majeure d’arrêt précoce) et des diarrhées. Une récupération auditive est observée chez un tiers des patients. Ainsi, des doses plus faibles sont préconisées.
Incidence des effets indésirables
L’incidence des effets indésirables liés à l’azithromycine au long cours reste incertaine. Une étude n’a pas montré de risque accru d’arythmies cardiaques sur un an comparé au placebo. La majorité des patients ayant présenté des arythmies sous macrolides avaient des facteurs de risque préexistants, avec une incidence très faible (moins d’un cas pour 100 000 patients) en leur absence. Ces données suggèrent que le risque d’arythmies serait surestimé et qu’une évaluation adaptée permettrait une utilisation sécurisée.
Utilisation prolongée des macrolides et résistance microbienne
L’emploi répandu des macrolides en traitement d’entretien suscite des craintes quant au développement de résistances microbiennes à l’échelle populationnelle. Cependant, aucune preuve de propagation de bactéries résistantes n’a été documentée, nécessitant des études à plus long terme pour surveiller la résistance aux macrolides chez les patients sévères et son impact sur les populations microbiennes et les réponses inflammatoires.
Perspectives
Les macrolides réduisent le taux d’exacerbations, prolongent le délai jusqu’à la prochaine exacerbation et améliorent la qualité de vie. Cependant, les risques d’effets indésirables graves restent incertains. Leurs effets anti-inflammatoires semblent primordiaux, bien qu’une action antibactérienne et une modulation du microbiote des voies aériennes soient évoquées. En Chine, le taux de résistance aux macrolides atteint 80 %, contrairement à l’Europe et aux États-Unis. Des recherches cliniques supplémentaires sont nécessaires pour comprendre leurs mécanismes d’action et leurs effets sur l’inflammation des voies aériennes inférieures.
La pathogenèse de la BPCO implique une inflammation pulmonaire et bronchique. Si les anti-inflammatoires pourraient théoriquement contrôler la progression, les glucocorticoides n’y parviennent pas entièrement. Les macrolides au long cours pourraient offrir des bénéfices additionnels. Les futures recherches devraient se concentrer sur le développement de macrolides modulant la réponse immune sans effet antibiotique, offrant une option thérapeutique plus ciblée et sûre.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000248