Lymphocytes T régulateurs et maladies cardiovasculaires

L’inflammation joue un rôle central dans la progression de nombreuses maladies cardiovasculaires (MCV). Parmi les cellules immunorégulatrices, les lymphocytes T régulateurs (Tregs) sont reconnus pour leurs propriétés immunosuppressives et leur rôle émergent dans le maintien de l’homéostasie tissulaire et la promotion de la réparation/régénération. Les Tregs, caractérisés par l’expression du facteur de transcription Foxp3 et de la chaîne alpha du récepteur à l’interleukine-2 (CD25), proviennent du thymus (Tregs thymiques) ou se différencient à partir de lymphocytes T conventionnels (Tconvs) dans les tissus périphériques (Tregs périphériques). Leur diversité fonctionnelle leur permet de supprimer les réponses immunitaires via des mécanismes impliquant des cytokines inhibitrices, des enzymes de surface et des interactions avec d’autres cellules immunitaires. Au-delà de l’immunosuppression, les Tregs contribuent activement à la réparation cardiovasculaire, les rendant essentiels dans la physiopathologie des MCV et des cibles thérapeutiques potentielles.

Mécanismes immunosuppresseurs des Tregs

Les Tregs modulent les réponses immunitaires dans les MCV via plusieurs mécanismes :

Sécrétion de cytokines : Les Tregs sécrètent des cytokines anti-inflammatoires comme le TGF-β, l’IL-10 et l’IL-35. Ces cytokines suppriment les lymphocytes T effecteurs, réduisent l’activation des macrophages et inhibent la libération de médiateurs pro-inflammatoires tels que le TNF-α et l’IFN-γ.
Perturbation métabolique : Les Tregs expriment les ectoenzymes CD39 et CD73, qui hydrolysent l’ATP extracellulaire en adénosine. L’adénosine se lie aux récepteurs A2A sur les cellules immunitaires, supprimant leur activation et réduisant l’inflammation.
Interactions cellulaires : Les Tregs utilisent CTLA-4 pour bloquer les molécules de costimulation (CD80/CD86) sur les cellules présentatrices d’antigène (CPA), limitant l’activation des lymphocytes T. De plus, les Tregs induisent l’apoptose des lymphocytes T effecteurs via la granzyme B et la perforine.

Fonctions de réparation tissulaire et régénératrices

Les Tregs favorisent la réparation cardiovasculaire par :

Angiogenèse : Les Tregs sécrètent le facteur de croissance endothélial vasculaire A (VEGFA) et l’IL-10, stimulant la prolifération des cellules endothéliales et la réparation vasculaire. L’amphiréguline (Areg), un facteur de croissance libéré par les Tregs, active la régénération endothéliale.
Régénération myocardique : Après un infarctus du myocarde (IM), les Tregs réduisent la fibrose et l’apoptose des cardiomyocytes via l’IL-10 et le TGF-β. Ils favorisent également la réparation cardiaque en surexprimant SPARC, une protéine qui améliore la déposition de collagène et la stabilité cicatricielle.
Polarisation des macrophages : Les Tregs orientent les macrophages vers un phénotype anti-inflammatoire M2, facilitant la résolution de l’inflammation et le remodelage tissulaire.

Hétérogénéité des Tregs dans les tissus cardiovasculaires

Les Tregs présentent des adaptations tissulaires spécifiques dans les MCV. Dans le cœur, ils expriment des niveaux élevés d’Helios et de neuropiline-1, indiquant une origine thymique. Post-IM, un sous-ensemble de Tregs cardiaques présente un profil transcriptionnel unique marqué par une élévation de CTLA-4 et du récepteur lectine-like G1 des cellules tueuses, augmentant leur capacité immunosuppressive. Dans les plaques d’athérosclérose, des Tregs de type Th1 avec une activité immunosuppressive réduite sont observés, suggérant une plasticité fonctionnelle dans les environnements inflammatoires. Les Tregs aortiques, identifiés dans les modèles d’anévrisme de l’aorte abdominale (AAA), sécrètent le facteur trèfle 1 (Tff1) pour inhiber l’apoptose des cellules musculaires lisses (CML) et stabiliser la structure vasculaire.

Rôle des Tregs dans des MCV spécifiques

Athérosclérose (AS)

L’AS est causée par une inflammation chronique déclenchée par le LDL oxydé. Les Tregs atténuent la formation de plaques par :

La suppression de la transformation des macrophages en cellules spumeuses via la régulation négative des récepteurs éboueurs.
L’amélioration de l’efferocytose (élimination des cellules apoptotiques) par les macrophages via l’IL-10 et l’IL-13.
La stabilisation des plaques en réduisant l’activité des métalloprotéinases matricielles (MMP) et en favorisant la synthèse de collagène.
Chez les souris ApoE−/−, le transfert adoptif de Tregs réduit la taille et la teneur lipidique des plaques. Les Tregs CX3CR1+, qui migrent vers les lésions athérosclérotiques, améliorent la stabilité des plaques en augmentant le contenu en CML. Cependant, les Tregs dysfonctionnels dans l’AS, caractérisés par la production d’IFN-γ, peuvent exacerber l’inflammation.

Hypertension artérielle (HTA)

Les dommages vasculaires liés à l’HTA sont atténués par les Tregs via :

La restauration de la fonction endothéliale par l’IL-10, réduisant l’activité de la NADPH oxydase et le stress oxydatif.
La suppression de l’inflammation vasculaire induite par l’angiotensine II (Ang II) via l’inhibition de la protéine chimiotactique des monocytes (MCP-1) et l’infiltration des lymphocytes T.
Chez les souris perfusées avec Ang II, le transfert de Tregs améliore la vasodilatation endothélium-dépendante et réduit la pression artérielle. Les Tregs CD4+ exprimant la cystathionine γ-lyase produisent du sulfure d’hydrogène, favorisant leur différenciation et réduisant l’inflammation vasculaire.

Anévrisme de l’aorte abdominale (AAA)

Les Tregs inhibent la progression de l’AAA par :

La réduction de l’expression des MMP-2 et MMP-9, préservant l’intégrité des CML.
La sécrétion de Tff1 pour supprimer l’apoptose des CML et le stress oxydatif.
L’expansion des Tregs coliques via le propionate, migrant vers les lésions aortiques pour limiter l’inflammation.
Dans les modèles murins d’AAA, le transfert de Tregs de patients humains réduit la croissance anévrismale. L’IL-33 amplifie la prolifération des Tregs aortiques via l’axe IL-33/ST2, offrant un potentiel thérapeutique.

Hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

Le dysfonctionnement des Tregs aggrave les lésions endothéliales dans l’HTAP. Les Tregs :

Maintiennent l’intégrité endothéliale via l’IL-10 et la signalisation du récepteur BMPR2.
Inhibent la prolifération des CML pulmonaires en régulant négativement la cycline D1 et le leucotriène B4.
Les patientes atteintes d’HTAP présentent une plus grande dépendance aux Tregs, soulignant une régulation immunitaire sexo-spécifique dans le remodelage vasculaire pulmonaire.

Maladie de Kawasaki (MK)

Dans la MK, une vascularite pédiatrique affectant les artères coronaires, un déficit en Tregs corrèle avec la résistance aux immunoglobulines intraveineuses (IVIG). Les IVIG augmentent les Tregs en promouvant les cellules dendritiques tolérogènes sécrétrices d’IL-10. La déplétion préexistante en Tregs pourrait prédire la résistance au traitement, justifiant leur suivi dans la prise en charge de la MK.

Myocardite et insuffisance cardiaque (IC)

Les Tregs atténuent l’inflammation myocardique par :

La polarisation des macrophages vers un phénotype M2 via l’IL-10.
La suppression des réponses cytotoxiques des lymphocytes T et de l’apoptose des cardiomyocytes.
Dans l’IC, les Tregs inhibent le remodelage ventriculaire adverse en réduisant l’activation des fibroblastes et la déposition de collagène. Post-IM, les Tregs cardiaques surexpriment SPARC pour stabiliser la cicatrice, tandis que l’adénosine dérivée de CD39/CD73 protège les cardiomyocytes via la voie de reperfusion lésionnelle.

Cardiomyopathie dilatée (CMD)

Dans la CMD, les Tregs rétablissent l’équilibre immun en supprimant les réponses Th1. L’immunoadsorption augmente les Tregs circulants, améliorant la fraction d’éjection ventriculaire gauche. Les Tregs dysfonctionnels dans la CMD sécrètent moins de TGF-β, soulignant la nécessité d’une activation ciblée des Tregs.

Implications thérapeutiques et défis

Le transfert adoptif de Tregs montre un potentiel dans les modèles précliniques de MCV. Les stratégies clés incluent :

Tregs spécifiques d’antigène : Les Tregs ciblant le LDL ou l’ApoB-100 pourraient améliorer la spécificité dans l’AS. Cependant, leur instabilité dans les environnements inflammatoires (ex. Tregs de type Th1 dans l’AS) reste un obstacle.
Expansion pharmacologique : De faibles doses d’IL-2, les statines et le propionate amplifient les populations de Tregs. La simvastatine augmente les Tregs aortiques via la modulation du microbiote intestinal, tandis que les complexes IL-2/anti-IL-2 favorisent la réparation cardiaque dépendante des Tregs.
Ingénierie cytokinique : L’IL-35 et le TGF-β améliorent la fonction immunosuppressive des Tregs, tandis que l’IL-33 étend les Tregs tissulaires dans l’AAA.

Les défis incluent l’hétérogénéité des Tregs, leur survie transitoire post-transfert et leur conversion phénotypique potentielle dans les tissus inflammatoires. Les futures recherches devront optimiser la stabilité des Tregs, le ciblage tissulaire et les thérapies combinées avec des agents anti-inflammatoires.

Référence : doi.org/10.1097/CM9.0000000000002875