Lymphocytes T modifiés par récepteur antigénique chimérique ciblant CD19 induisent une rémission chez des patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique B en rechute après greffe de sang de cordon ombilical

La greffe de sang de cordon ombilical (GSCO) constitue une alternative thérapeutique cruciale pour les patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique B (LAL-B) sans donneur compatible. Cependant, les rechutes post-GSCO restent un défi majeur. L’immunothérapie par lymphocytes T porteurs de récepteur antigénique chimérique (CAR) s’est imposée comme un traitement prometteur pour les LAL-B réfractaires ou en rechute. Cette étude a évalué la sécurité, l’efficacité et la survie après traitement par CAR-T ciblant CD19 chez 10 patients pédiatriques et jeunes adultes présentant une LAL-B en rechute post-GSCO.

Caractéristiques des patients et conception de l’étude

Entre avril 2018 et septembre 2019, 11 patients (3 femmes, 8 hommes ; âge médian : 10 ans, étendue : 7–22 ans ; poids médian : 35,0 kg, étendue : 21,0–72,0 kg) avec LAL-B en rechute post-GSCO ont été inclus. Un patient a été exclu en raison d’un échec de production des CAR-T. Les 10 restants ont reçu une dose médiane de 1,245 × 10⁶ (étendue : 0,42–3,91 × 10⁶) cellules CAR-T CD19/kg. Tous présentaient ≥30 % d’expression de CD19 sur les cellules leucémiques à l’inclusion et étaient en échec morphologique ou avec maladie résiduelle détectable (MRD) post-GSCO. Les critères de jugement incluaient la rechute, le décès lié à la maladie ou la perte de suivi.

Production des CAR-T et conditionnement préthérapeutique

Le construct CAR comprenait un fragment variable monochaine (scFv) anti-CD19 dérivé de FMC63, fusionné à une charnière IgG4 modifiée, un domaine de costimulation CD28 et un domaine de signalisation CD3ζ. Les CAR-T ont été produits par PersonGen-Anke Cellular Therapeutics Co., Ltd. (Hefei, Chine). Avant perfusion, les patients ont reçu une chimiothérapie de conditionnement par fludarabine (30 mg/m²/jour pendant 3 jours) et cyclophosphamide (300 mg/m²/jour pendant 3 jours). L’intervalle médian entre le conditionnement et la perfusion était de 7 jours (étendue : 4–15 jours).

Résultats thérapeutiques

Taux de réponse

Neuf patients sur 10 (90 %) ont atteint une rémission complète (RC) avec MRD négative après la première perfusion de CAR-T. Un patient (Patient 4) n’a pas répondu et a reçu une deuxième perfusion, mais est décédé d’une infection pulmonaire sévère. La médiane de survie sans progression (SSP) chez les répondeurs était de 5,0 mois (IC 95 % : 2,8–27,9 mois), avec des taux de SSP à 6 mois et 1 an de 44,4 % (5/9) et 33,3 % (4/9). La médiane de survie globale (SG) était de 17,1 mois (IC 95 % : 5,8–32,7 mois), avec des taux de SG à 6 mois et 1 an de 77,8 % (8/9) et 55,6 % (6/9). Trois patients (30 %) sont restés en rémission jusqu’à la fin du suivi (médiane : 14,2 mois ; étendue : 5,8–32,7 mois).

Profils de rechute

Six patients (60 %) ont présenté une rechute :

1. Rechute CD19-négative : Un patient (Patient 6) a montré une perte d’expression de CD19, mais était toujours en vie au suivi.
2. Rechute CD19-positive : Cinq patients ont reçu une deuxième perfusion de CAR-T. Seul le Patient 1 a obtenu une rémission transitoire, mais a développé une leucémie du système nerveux central (LSNC) 12 jours plus tard. Les autres (Patients 2, 3, 8, 9) n’ont pas répondu.

Survie et interventions secondaires

Le Patient 7, porteur d’un chromosome Philadelphie, est resté en rémission sous dasatinib quotidien (100 mg). Aucun patient n’a pu bénéficier d’une greffe secondaire en raison de risques ou coûts prohibitifs.

Profil de sécurité

Syndrome de libération des cytokines (CRS) et neurotoxicité

La gravité du CRS a été classée selon les critères ASTCT :

• Grade 1–2 : 80 % (8/10 ; 4 grade 1, 4 grade 2).
• Grade 3 : 10 % (1/10).
  Les manifestations incluaient fièvre (90 %), hypotension (40 %), épanchement pleural (50 %), hyperbilirubinémie (20 %) et occlusion intestinale (10 %). Une neurotoxicité est survenue chez 10 % (1/10), le Patient 11 développant une encéphalopathie liée aux CAR-T (CRES) de grade 4 avec crises convulsives récurrentes.

Dynamique des cytokines

Les marqueurs inflammatoires ont culminé post-perfusion (Figure 1) :

• Ferritine sérique : Jusqu’à 45 000 ng/mL (Patient 3).
• CRP : Pic à 180 mg/L (Patient 11).
• IL-6 et IL-10 : Niveaux maximaux à 320 pg/mL et 85 pg/mL, corrélés à un CRS sévère.
• Granzyme B : Augmentation transitoire (pic : 250 pg/mL).

Le tocilizumab a été administré à 80 % (8/10) pour le CRS ; les glucocorticoïdes à 20 % (2/10). Tous les événements indésirables ont résolu.

Maladie du greffon contre l’hôte (GVHD)

Aucun cas de GVHD aiguë ou chronique n’a été observé, probablement en raison de la courte persistance des CAR-T (pic médian à 7,4 jours post-perfusion) et de doses cellulaires inférieures aux perfusions de lymphocytes du donneur.

Expansion et persistance des CAR-T

La PCR quantitative et la cytométrie en flux ont révélé un pic d’expansion des CAR-T à 7,4 jours post-perfusion. À 30 jours, les lymphocytes B CD19+ étaient indétectables chez 90 % (9/10) des patients.

Mécanismes et limites

Mécanismes de rechute

1. Échappement CD19-négatif : Pression immune ou « lineage switch » pouvant entraîner une perte d’antigène.
2. Rechute CD19-positive : Persistance limitée des CAR-T et aplasie B transitoire.

Défis des réinfusions

Cinq patients ont reçu des réinfusions de CAR-T CD19, mais l’efficacité était faible. Une combinaison avec des CAR-T ciblant d’autres antigènes (ex. CD22) ou des CAR bispécifiques pourrait améliorer les résultats.

Conclusion

Le traitement par CAR-T CD19 a démontré des taux élevés de rémission (90 % de RC avec MRD négative) et une toxicité manageable chez les patients en rechute post-GSCO. Cependant, les rechutes restent fréquentes, nécessitant des stratégies combinatoires ou des CAR-T multi-cibles. Cette étude valide l’intérêt des CAR-T comme option de rattrapage après échec de GSCO, justifiant des essais multicentriques de plus grande ampleur.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000001491