L’oncogène Goosecoid est régulé transcriptionnellement par E2F1 et corrélé à la progression du cancer de la prostate
Introduction
Le cancer de la prostate (CaP) reste une cause majeure de mortalité liée au cancer chez les hommes à l’échelle mondiale. Malgré les progrès dans la compréhension de ses mécanismes moléculaires, la progression rapide chez certains patients reste mal élucidée. Les recherches actuelles soulignent le rôle des altérations génétiques dans les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs, comme la perte de PTEN et l’hyperactivation de la voie PI3K/AKT. Cependant, des lacunes persistent dans l’identification de biomarqueurs pronostiques pour les CaP agressifs. Goosecoid (GSC), un facteur de transcription impliqué dans le développement embryonnaire et les métastases cancéreuses, a été associé aux cancers de l’ovaire, du foie et du sein, mais son rôle dans le CaP reste peu exploré. Cette étude examine de manière exhaustive la valeur pronostique, la régulation moléculaire et les implications thérapeutiques de GSC dans le CaP.
Méthodes
Analyse bioinformatique
Les données des ensembles TCGA (The Cancer Genome Atlas), GTEx (Genotype-Tissue Expression), GEO (Gene Expression Omnibus), DKFZ (German Cancer Research Center) et des cohortes internes ont été analysées. L’expression de GSC a été évaluée dans 33 types de cancers via TIMER2.0 et SangerBox. Les analyses de survie (survie globale [OS], survie sans progression [PFS]) ont utilisé les courbes de Kaplan-Meier et la régression de Cox. Les altérations génétiques ont été profilées via cBioPortal et TCGA-PRAD. L’infiltration de cellules immunitaires a été analysée avec XCell.
Validation expérimentale
Des tissus de CaP humains (n=50 paires) ont été collectés pour une validation par RT-qPCR. La ChIP-qPCR a confirmé la liaison d’E2F1 au promoteur de GSC. Les effets oncogènes de GSC ont été évalués dans les lignées cellulaires C4-2 et 22Rv1 via des tests de prolifération (CCK-8), formation de colonies et migration (transwell). Des modèles de xénogreffes sous-cutanées chez des souris nude ont mesuré la croissance tumorale in vivo. La sensibilité au trametinib a été testée dans des cellules avec inhibition de GSC.
Résultats
Surexpression et valeur pronostique de GSC dans les cancers
L’ARNm de GSC était significativement surexprimé dans 12 cancers (ex. CHOL, COAD, PRAD) et sous-exprimé dans BRCA, KICH et THCA par rapport aux tissus sains (Figure 1A-C). Une expression élevée de GSC était corrélée à une moins bonne OS dans l’adénocarcinome corticosurrénalien (ACC ; HR=1,35, P<0,0001), le carcinome rénal papillaire (KIRP ; HR=1,23, P=0,037) et le carcinome hépatocellulaire (LIHC ; HR=1,07, P=0,017) (Figure 2A,C). Une PFS réduite a également été observée dans l’ACC (HR=1,30, P=0,002), le PRAD (HR=1,45, P<0,0001) et le KIRP (HR=1,22, P=0,002) (Figure 2B,D).
Altérations génétiques de GSC
Des amplifications (1,4% dans LUSC), délétions profondes (2,8% dans CHOL) et variants structuraux (0,2% dans PRAD) étaient les altérations principales de GSC (Figure 3A). Dans TCGA-PRAD, le groupe à haute expression de GSC présentait des mutations fréquentes de TP53 (17%), SPOP (12%) et TTN (12%), tandis que le groupe à faible expression montrait des mutations de SPOP (11%), TTN (8%) et FOXA1 (6%) (Figure 3D,E). Les tumeurs avec altérations de GSC avaient un nombre de mutations plus élevé (P<0,001) et un fardeau mutationnel accru (P=0,002) (Figure 3B). Les patients avec altérations de GSC avaient une PFS plus courte (HR=2,10, P=0,028) (Figure 3H).
GSC comme biomarqueur pronostique dans le CaP
GSC était surexprimé dans les tissus de CaP (TCGA : P<0,001 ; GEO-GSE46602 : P=0,002 ; cohortes internes : P<0,001) (Figure 4A-C). Une expression élevée était associée à un score de Gleason élevé (P<0,001), un stade T avancé (P=0,001), des métastases lymphatiques (P=0,037) et un taux de PSA élevé (P=0,01) (Figure 4D-I). Une expression élevée de GSC prédit une survie sans récidive biochimique (BCR) plus courte dans TCGA (HR=1,67, P=0,012), DKFZ (HR=1,82, P=0,038) et les cohortes internes (HR=2,54, P=0,017) (Figure 4J-L). L’analyse ROC a confirmé la précision diagnostique de GSC (AUC=0,86).
Régulation transcriptionnelle de GSC par E2F1
L’analyse STRING a identifié E2F1, E2F2, E2F3, SPI1 et RB1 comme partenaires de liaison de GSC (Figure 6A). E2F1 montrait la corrélation la plus forte avec GSC dans TCGA (R=0,54, P<0,001), DKFZ (R=0,46, P<0,001) et les cohortes internes (R=0,62, P<0,001) (Figure 6C-E). Les données ChIP-seq de cellules LNCaP ont révélé un enrichissement d’E2F1 au promoteur de GSC (Figure 6H), validé par ChIP-qPCR (P<0,001) (Figure 6I). L’inhibition d’E2F1 a réduit les niveaux d’ARNm et de protéine GSC de 60-70% (P<0,001) (Figure 6F,G).
Rôle oncogénique de GSC dans le CaP
L’inhibition de GSC a supprimé la prolifération (CCK-8 : réduction de 50% à 96 heures, P<0,001) (Figure 5C), la formation de colonies (60-70%, P<0,001) (Figure 5D) et la migration (75-80%, P<0,001) (Figure 5E). In vivo, l’inhibition de GSC a réduit le volume des tumeurs xénogreffes de 60% (P<0,001) et leur poids de 55% (P=0,003) (Figure 5F,G).
GSC module la signalisation immunitaire et la réponse au trametinib
Les analyses GO/KEGG ont lié GSC aux voies MAPK, métaboliques et immunitaires (Figure 7A-F). Une expression élevée de GSC était corrélée à une infiltration accrue de lymphocytes T CD8+, Th1/Th2 et macrophages (P<0,05) (Figure supplémentaire 5A). L’efficacité du trametinib (inhibiteur de MEK) était positivement corrélée à l’expression de GSC (R=0,24, FDR=0,000124) (Figure 8A). L’inhibition de GSC a potentialisé les effets antiprolifératifs du trametinib (CCK-8 : réduction supplémentaire de 30%, P<0,001 ; formation de colonies : 40%, P<0,01) (Figure 8B-E).
Discussion
Cette étude établit GSC comme un oncogène clé dans le CaP, régulé par E2F1 et associé à une maladie agressive. L’analyse pan-cancer révèle une surexpression de GSC dans plusieurs cancers, avec une valeur pronostique dans l’ACC, le KIRP et le PRAD. Dans le CaP, sa corrélation avec des caractéristiques cliniques avancées et la BCR souligne son utilité en tant que biomarqueur. Mécanistiquement, l’activation de GSC par E2F1 favorise la prolifération, la migration et la résistance thérapeutique. La synergie entre l’inhibition de GSC et le trametinib propose une nouvelle stratégie combinatoire pour le traitement du CaP.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002865