L’isomérase du glucose-6-phosphate est associée à l’activité de la maladie et diminue en réponse au traitement par infliximab dans la polyarthrite rhumatoïde
Introduction
La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune systémique chronique caractérisée par une inflammation synoviale, conduisant à une destruction articulaire, un handicap et une altération de la qualité de vie. Bien que sa pathogenèse implique des interactions complexes entre facteurs génétiques, environnementaux et immunitaires, les auto-anticorps et les cytokines inflammatoires jouent un rôle central dans la progression de la maladie. Les inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF), tels que l’infliximab, ont révolutionné le traitement de la PR en ciblant les voies inflammatoires. Cependant, une proportion significative de patients présente une réponse inadéquate aux inhibiteurs du TNF ou perd son efficacité thérapeutique avec le temps. L’identification de biomarqueurs prédictifs de la réponse au traitement demeure un besoin critique non comblé dans la prise en charge de la PR.
La glucose-6-phosphate isomérase (GPI), une enzyme centrale de la glycolyse et de la gluconéogenèse, est une protéine multifonctionnelle possédant une activité cytokine-like extracellulaire. Des études précliniques montrent que l’immunisation par la GPI induit une arthrite chez la souris, tandis que sa surexpression stimule la prolifération des fibroblastes synoviaux et la sécrétion de cytokines inflammatoires. Des taux sériques élevés de GPI chez les patients atteints de PR suggèrent son implication dans la pathogenèse de la maladie. Cette étude évalue la pertinence clinique de la GPI sérique comme biomarqueur de l’activité de la PR et son utilité pour prédire la réponse au traitement par infliximab.
Méthodes
Une cohorte prospective de 62 patients atteints de PR avec réponse inadéquate au méthotrexate (MTX) (≥10 mg/semaine pendant ≥3 mois) a été recrutée à l’hôpital populaire de l’Université de Pékin entre juillet 2016 et juillet 2018. Les patients ont reçu de l’infliximab (3 mg/kg par voie intraveineuse aux semaines 0, 2 et 6, puis toutes les 8 semaines) associé à un traitement stable par MTX. Les évaluations cliniques et les prélèvements sériques ont été réalisés à l’inclusion et à la semaine 18.
L’activité de la maladie a été quantifiée à l’aide du score DAS28-ESR (Disease Activity Score in 28 joints), incluant le nombre d’articulations douloureuses (TJC), le nombre d’articulations gonflées (SJC), la vitesse de sédimentation (VS) et l’évaluation globale du patient (échelle visuelle analogique). Les patients ont été stratifiés en rémission (DAS28 ≤2,6), activité faible (2,6
Les concentrations sériques de GPI ont été mesurées par test ELISA (Shanghai Beijia Biochemical Sciences Co., Ltd.), avec un seuil de positivité fixé à >0,2 mg/L. Les analyses statistiques ont inclus des corrélations de Spearman, des tests U de Mann-Whitney et des tests des rangs signés de Wilcoxon, avec un seuil de significativité à P<0,05.
Résultats
Caractéristiques initiales des patients
La cohorte comprenait 62 patients (71 % de femmes ; âge médian 64 ans [IQR 49–75]). À l’inclusion, 79 % (49/62) étaient GPI-positifs. La durée médiane de la maladie était de 9 mois (IQR 3,75–15,25), avec une activité élevée (DAS28 >5,1) chez 54,8 % des patients. Les taux médians de CRP et de VS étaient respectivement de 41,9 mg/L (IQR 17,8–49,2) et 75,0 mm/h (IQR 53,8–91,3). Le facteur rhumatoïde (RF) et les anticorps anti-CCP étaient présents chez 71 % (44/62) et 79 % (49/62) des patients.
Corrélations entre la GPI et les paramètres cliniques
Les taux sériques de GPI corrélaient positivement avec le DAS28 (r=0,6840 ; P<0,001), le SJC (r=0,4248 ; P=0,001), le TJC (r=0,6701 ; P<0,001) et la CRP (r=0,2706 ; P=0,033) (Figures 1 et 2). Les patients avec une activité élevée (DAS28 >5,1) présentaient des taux de GPI significativement plus élevés que ceux avec une activité faible (P=0,035). Aucune corrélation n’a été observée avec la VS, le RF, les anti-CCP ou les immunoglobulines (IgA, IgG, IgM) (Figures 2D–I).
Les patients GPI-positifs avaient des médianes de TJC (10 [IQR 4–21,5] vs. 0 [IQR 0–2,5] ; P<0,001) et SJC (6 [IQR 2–17] vs. 1 [IQR 0–5] ; P=0,009) plus élevées que les GPI-négatifs (Tableau 2). La prévalence du tabagisme était plus élevée chez les patients GPI-négatifs (46,2 % vs. 16,3 % ; P=0,022).
GPI et progression radiographique
Aucune association significative n’a été trouvée entre les taux de GPI à l’inclusion et les scores radiographiques (SHS : r=0,0554 ; P=0,693 ; ERO : r=0,1101 ; P=0,429 ; JSN : r=-0,0065 ; P=0,966) (Figure 3).
Dynamique de la GPI sous infliximab
Le traitement par infliximab a réduit significativement les scores DAS28 entre l’inclusion et la semaine 18 (ΔDAS28 médian = -2,15 [IQR -3,20–-1,10] ; P<0,001) (Figure 4A). Les patients GPI-positifs ont présenté une amélioration plus marquée du DAS28 que les GPI-négatifs (P<0,001) (Figure 4B). Les taux sériques de GPI ont diminué après traitement (ΔGPI médian = -0,52 mg/L [IQR -0,95–-0,15] ; P<0,001) (Figure 4C), avec une corrélation forte entre les taux initiaux de GPI et l’amélioration du DAS28 (r=0,6102 ; P<0,001) (Figure 4D).
Discussion
Cette étude établit la GPI sérique comme biomarqueur cliniquement pertinent dans la PR, corrélé à l’activité de la maladie et à la réponse thérapeutique à l’infliximab. L’association forte entre la GPI et le DAS28, le SJC, le TJC et la CRP souligne son rôle dans la réflexion de l’inflammation synoviale. La diminution de la GPI après traitement met en lumière son utilité potentielle pour le suivi de l’efficacité thérapeutique, notamment chez les patients répondant insuffisamment au MTX.
Le lien mécanistique entre la GPI et la pathogenèse de la PR pourrait impliquer ses fonctions enzymatique et cytokine-like. Les modèles précliniques montrent une synovite induite par la GPI et une activation fibroblastique, cohérentes avec son rôle pro-inflammatoire dans la PR. L’absence de corrélation avec les scores radiographiques suggère que la GPI reflète principalement l’activité inflammatoire plutôt que les lésions structurelles, conformément à l’hypothèse de voies distinctes pour la synovite et la destruction articulaire.
Notamment, les patients GPI-positifs ont présenté des réponses robustes à l’infliximab, soulignant la valeur prédictive de ce biomarqueur. L’amélioration plus marquée du DAS28 pourrait s’expliquer par l’implication de la GPI dans les voies dépendantes du TNF-α, ciblées par l’infliximab. La disparité liée au tabagisme (plus fréquent chez les GPI-négatifs) nécessite des investigations complémentaires, le tabagisme étant un facteur de risque connu de PR séropositive.
Limitations et perspectives
La petite taille de l’échantillon et l’hétérogénéité des durées de maladie limitent la généralisation des résultats. Le suivi à court terme n’a pas permis d’évaluer la progression radiographique à long terme. Des études prospectives avec des cohortes plus larges sont nécessaires pour valider la GPI comme marqueur pronostique et explorer ses mécanismes pathogènes.
Conclusion
La GPI sérique est un biomarqueur prometteur pour évaluer l’activité de la PR et prédire la réponse au traitement par infliximab. Sa dynamique corrélée à l’amélioration clinique soutient son intégration dans les stratégies de prise en charge de la PR, permettant des approches thérapeutiques personnalisées.