L’inhibition de la signalisation ATP/P2X7R protège la barrière intestinale dans la colite induite par le sulfate de dextrane sodique et la maladie de Crohn via l’inactivation de la voie NF-κB dans les macrophages
Les maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI), incluant la maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique, sont caractérisées par une inflammation gastro-intestinale chronique. Leur progression pathologique est associée à une activation accrue des cellules immunitaires, entraînant la libération de cytokines pro-inflammatoires. Les récepteurs purinergiques, en particulier le récepteur P2X7 (P2X7R), exprimé dans les cellules épithéliales et immunitaires, jouent un rôle clé dans ces mécanismes. L’ATP extracellulaire (eATP), libéré lors de l’inflammation, active P2X7R, exacerbant la réponse inflammatoire, tandis que sa dégradation en adénosine induit des effets anti-inflammatoires. Par ailleurs, le facteur nucléaire κB (NF-κB), régulateur majeur de l’expression des gènes pro-inflammatoires, est impliqué dans la pathogenèse des MICI. Une perméabilité accrue de la barrière épithéliale, observée précocement dans les MICI, favorise la translocation d’antigènes lumineux, aggravant l’inflammation.
Nous avons émis l’hypothèse que la suractivation de P2X7R dans les macrophages des MICI favoriserait la production de cytokines via l’inactivation de la voie NF-κB, altérant la barrière muqueuse intestinale. Pour tester cela, des souris C57BL/6 ont été divisées en cinq groupes : témoin, traité par sulfate de dextrane sodique (DSS, 2,5 %), DSS + BzATP (agoniste de P2X7R), DSS + BBG (antagoniste de P2X7R), et DSS + apyrase (dégradant l’ATP). Les paramètres cliniques, histologiques et moléculaires ont été analysés.
Les souris traitées par DSS et BzATP ont présenté une perte de poids significative dès le 4ᵉ jour, associée à des scores d’activité maladie (DAI) élevés et à des lésions épithéliales sévères (déstruction cryptique, infiltration inflammatoire). En revanche, les groupes BBG et apyrase ont montré une atténuation de ces effets. La co-localisation de P2X7R avec le marqueur macrophagique F4/80 était marquée dans le groupe DSS, confirmant l’implication des macrophages. L’expression de P2X7R et la phosphorylation de NF-κB p65-Ser536 étaient réduites sous BBG et apyrase.
Des études in vitro sur des macrophages de patients atteints de MC ont révélé que le LPS augmentait la libération d’IL-1β et d’IL-6, effet inhibé par BBG, apyrase ou l’inhibiteur de NF-κB (JSH-23). L’ATP, libéré par les cellules lésées ou les bactéries symbiotiques, active P2X7R, induisant apoptose et perméabilité cellulaire. L’apyrase atténue la colite en hydrolysant l’ATP, soulignant l’importance des fluctuations d’ATP dans la pathogenèse.
En conclusion, l’inhibition de la signalisation ATP/P2X7R protège la barrière intestinale en modulant l’activité macrophagique via NF-κB. Ces résultats identifient des cibles thérapeutiques potentielles pour les MICI.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002708