L’inflammation intestinale dans la pathogenèse de l’anémie aplasique acquise
L’anémie aplasique acquise (AAA) est un trouble auto-immun sévère caractérisé par la destruction immune médiée des cellules souches et progénitrices hématopoïétiques (HSPCs). Cette pathologie résulte de réponses T aberrantes chez des individus génétiquement prédisposés, conduisant à la suppression et à l’apoptose des HSPCs. La physiopathologie de l’AAA est étroitement liée à une inflammation systémique et locale, alimentée par une auto-immunité dérégulée. Ce dérèglement se manifeste par une augmentation des cellules pro-inflammatoires et une diminution des cellules immunorégulatrices. Notamment, la surexpression des molécules HLA (human leukocyte antigen) et Fas sur les HSPCs CD34+ renforce les activités de présentation antigénique et accélère l’apoptose. L’efficacité de la rapamycine pour atténuer la suppression médullaire (BMS) souligne le rôle de la voie mTOR anormalement activée dans cette maladie.
Le traitement standard actuel de l’AAA est la thérapie immunosuppressive (IST), combinant généralement de la globuline anti-thymocyte et de la ciclosporine A (CsA). Bien que l’IST induise une réponse chez environ deux tiers des patients, son taux de succès est significativement plus faible dans les formes sévères (SAA). Les patients répondeurs restent souvent dépendants d’un traitement prolongé par CsA. Malgré son efficacité, les mécanismes initiant et perpétuant l’inflammation chronique dans l’AAA restent mal compris. Divers agents infectieux et génotoxiques ont été impliqués, et la gravité de la maladie fluctue parallèlement à des stress physiques ou psychologiques, suggérant un rôle des infections chroniques ou récurrentes. Des études récentes proposent que l’auto-immunité dérégulée dans l’AAA pourrait être pilotée par des altérations du microbiote intestinal et une atteinte de l’épithélium intestinal.
Le tractus gastro-intestinal (GI) humain représente l’interface la plus étendue et vulnérable entre le système psycho-neuro-endocrino-immunitaire de l’hôte et les expositions environnementales. Il héberge la communauté microbienne la plus complexe et le tissu lymphoïde associé le plus développé. Des études sur des souris axéniques ont montré que l’absence de microbiote intestinal entraîne un système immunitaire immature, soulignant le rôle essentiel des microbes symbiotiques dans le développement immunitaire. Ces microbes assurent des réponses adaptées aux pathogènes et une tolérance aux antigènes commensaux et auto-antigènes. La communication entre l’épithélium intestinal, les cellules immunitaires et le microbiote est cruciale pour l’homéostasie immunitaire et le métabolisme normal. Chez les individus prédisposés, un déséquilibre de cet écosystème peut engendrer une inflammation chronique, une perméabilité intestinale accrue et des réactions auto-immunes locales ou systémiques.
Un épithélium intestinal compromis permet la translocation d’antigènes d’origine intestinale vers la lamina propria et la circulation sanguine, un phénomène appelé « intestin perméable ». Cette exposition accrue à des antigènes exogènes peut déclencher des réponses immunitaires, activant des lymphocytes T cytotoxiques (CTLs) autoréactifs. Les cellules Th17, activées par des microbes commensaux, peuvent également provoquer une auto-immunité dans des organes distants. Des changements de composition et de diversité microbienne, influencés par des sources protéiques alimentaires, modulent l’activité mTOR et exacerbent les réactions inflammatoires. Une production réduite d’acides gras à chaîne courte (SCFAs) due à la dysbiose et à un apport insuffisant en polysaccharides non digestibles altère la fonction des cellules T régulatrices (Tregs), active les CTLs et entrave la réparation épithéliale, favorisant les réponses immunitaires de type 1. La dysbiose et les affections intestinales inflammatoires (GICs) pourraient amplifier les réponses auto-immunes dérégulées en lien avec l’immunogénétique de l’hôte.
L’association entre les GICs et l’AAA a été documentée dans plusieurs cas, notamment des maladies inflammatoires chroniques intestinales (MICI), la maladie cœliaque et les colites neutropéniques. Dans de nombreux cas d’AAA associé aux MICI, le développement de l’AAA a été attribué aux effets indésirables des antibiotiques, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et des immunosuppresseurs. Cependant, la réponse positive à l’IST dans ces cas suggère un mécanisme commun entre l’AAA et les MICI, comme en témoigne l’amélioration concomitante des symptômes GI. Chez certains patients, l’AAA précédait l’usage médicamenteux, indiquant que ces médicaments pourraient perturber l’écologie intestinale plutôt qu’endommager directement les HSPCs.
Des diagnostics simultanés de maladie cœliaque et d’AAA ont été rapportés, avec une amélioration hématopoïétique et GI après un régime sans gluten, soulignant le rôle pathogène des GICs. Dans les AAA compliquées de colites neutropéniques, l’inflammation intestinale chronique précède souvent la leucopénie, suggérant une interaction complexe. Comme pour les AAA-MICI, le succès de l’IST dans ces cas indique un mécanisme immune.
Un cas d’un patient atteint de SAA réfractaire aux traitements standards, mais répondeur à un traitement anti-infectieux intestinal, appuie le rôle des GICs. La résolution de la fièvre et l’amélioration hématologique prolongée après l’administration de mannitol et de gentamicine, ainsi que des récidives gérées avec succès par des approches similaires, renforcent cette hypothèse. Une étude préliminaire incluant cinq autres patients SAA et 27 non-SAA a reproduit ces résultats, bien qu’un cas de prolifération érythroïde maligne post-résolution de la BMS souligne la nécessité de prudence.
Plusieurs mécanismes potentiels expliquant le rôle des GICs dans l’AAA ont été proposés. Premièrement, les GICs pourraient fournir un flux continu d’antigènes exogènes, facilitant la génération de CTLs autoréactifs. Deuxièmement, les GICs pourraient polariser le système immunitaire vers des réponses de type 1, via une réduction des Tregs et une augmentation des Th17. Troisièmement, les GICs pourraient amplifier les réactions pro-inflammatoires via des interactions entre les motifs moléculaires associés aux pathogènes (PAMPs) et les récepteurs de reconnaissance (PRRs). Enfin, les GICs pourraient servir de pont entre l’immunogénétique de l’hôte et les facteurs environnementaux.
Compte tenu du rôle central de la dysbiose et des GICs, la modulation du microbiote et le traitement des affections intestinales pourraient offrir de nouvelles stratégies thérapeutiques. Cependant, plusieurs questions persistent : l’impact de la BMS sur la limitation des GICs, le rôle des PRRs et HLA-DR sur les HSPCs, les effets à long terme de la manipulation du microbiote, et l’identification des microbes et mécanismes spécifiques impliqués.
En conclusion, l’inflammation intestinale et la dysbiose jouent un rôle critique dans la pathogenèse de l’AAA. Une meilleure compréhension des interactions entre microbiote, épithélium intestinal et système immunitaire pourrait ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques. La résolution des questions ouvertes dans ce domaine sera essentielle pour améliorer la prise en charge de cette maladie complexe.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000772