L’IGFBP-3 favorise la perte lipidique associée à la cachexie en supprimant la signalisation du facteur de croissance analogue à l’insuline/insuline
La cachexie associée au cancer est un syndrome métabolique débilitant caractérisé par une perte de poids importante, une atrophie musculaire squelettique et une atrophie du tissu adipeux. Elle touche environ 60 à 80 % des patients cancéreux et est responsable d’environ 20 % des décès liés au cancer. La cachexie augmente non seulement la morbidité et la mortalité, mais réduit également l’efficacité de la chimiothérapie et accroît la sensibilité à ses effets toxiques. Malgré les progrès dans la compréhension des mécanismes de la cachexie, la traduction de ces résultats en pratique clinique reste un défi. Des études récentes ont mis en évidence le rôle des cytokines dérivées des tumeurs et des voies de signalisation dans la dégradation musculaire et la perte de masse grasse, mais l’implication du tissu adipeux dans la cachexie a été largement négligée. Cette étude révèle que la protéine 3 de liaison aux facteurs de croissance analogues à l’insuline (IGFBP-3) dérivée des tumeurs joue un rôle clé dans la perte lipidique associée à la cachexie en perturbant la signalisation IGF/insuline, offrant un biomarqueur potentiel pour le diagnostic de la cachexie chez les patients cancéreux.
Contexte et introduction
La cachexie est un syndrome systémique associé à une dysfonction métabolique, en particulier chez les patients cancéreux. Elle se caractérise par une perte de poids excessive, une atrophie musculaire squelettique et une déplétion du tissu adipeux. Cette condition est favorisée par une combinaison de réponses immunitaires et inflammatoires systémiques à la progression tumorale, ainsi que par des ligands cachectiques sécrétés par la tumeur. Bien que les mécanismes sous-jacents à la fonte musculaire dans la cachexie aient été largement étudiés, l’interaction entre les tumeurs et le tissu adipeux dans l’homéostasie lipidique reste mal comprise.
Le tissu adipeux joue un rôle crucial dans le stockage et le métabolisme énergétiques. Dans la cachexie, il subit un remodelage important, incluant une atrophie des adipocytes, une altération du renouvellement lipidique et une signalisation inflammatoire accrue. Le déséquilibre entre la lipolyse (dégradation des lipides) et la lipogenèse (synthèse des lipides) est une caractéristique clé de la cachexie. Des cytokines dérivées des tumeurs, comme le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), l’interleukine-1 (IL-1) et l’interleukine-6 (IL-6), favorisent la lipolyse, contribuant à la perte lipidique. Cependant, les mécanismes spécifiques par lesquels les facteurs tumoraux perturbent le métabolisme lipidique des adipocytes ne sont pas entièrement élucidés.
Des études récentes ont identifié l’IGFBP-3 comme un médiateur potentiel de la cachexie. L’IGFBP-3, membre de la famille des protéines de liaison aux IGF, régule la biodisponibilité des IGF en formant des complexes avec eux, empêchant ainsi leur interaction avec les récepteurs IGF. L’IGFBP-3 a été impliquée dans la fonte musculaire lors du cancer pancréatique, mais son rôle dans la perte lipidique du tissu adipeux reste inexploré. Cette étude examine le rôle de l’IGFBP-3 dans la perte lipidique associée à la cachexie et son potentiel en tant que biomarqueur diagnostique.
Méthodes
Pour explorer le rôle de l’IGFBP-3 dans la cachexie, les chercheurs ont utilisé des modèles in vitro et in vivo. Des expériences in vitro ont été réalisées avec des adipocytes 3T3-L1, un modèle établi pour étudier la différenciation adipocytaire et le métabolisme lipidique. Les adipocytes ont été traités avec de l’IGFBP-3 synthétique ou un milieu conditionné (CM) de cellules cancéreuses cachectisantes (cellules Capan-1 et C26) pour évaluer les effets sur la lipolyse, la lipogenèse et le stockage lipidique. La lipolyse a été mesurée par quantification de la libération de glycérol, tandis que la lipogenèse a été évaluée en utilisant du glucose marqué au ¹⁴C pour suivre la synthèse lipidique. Le stockage lipidique a été mesuré par les niveaux de triacylglycérol (TAG) et par coloration au BODIPY, un colorant fluorescent marquant les lipides neutres.
Des expériences in vivo ont été menées avec un modèle de mouche Drosophila de cachexie cancéreuse. Des tumeurs intestinales malignes ont été induites en activant l’oncogène Yorkie (Yki) dans les cellules souches intestinales, reproduisant les phénotypes de dégénérescence organique observés dans la cachexie, dont la perte lipidique et l’hyperglycémie. L’expression d’ImpL2, l’homologue de l’IGFBP-3 chez la drosophile, a été modulée pour étudier son rôle dans le métabolisme lipidique.
Des échantillons cliniques ont été analysés pour évaluer l’expression de l’IGFBP-3 chez des patients cancéreux. Des échantillons sériques de patients atteints de cancer colorectal (CCR) avec ou sans cachexie ont été collectés, et les niveaux d’IGFBP-3 ont été mesurés par dosage immuno-enzymatique (ELISA). La base de données GEPIA (Gene Expression Profiling Interactive Analysis) a été utilisée pour analyser l’expression de l’IGFBP-3 dans les tissus cancéreux pancréatiques et colorectaux.
Résultats
L’IGFBP-3 favorise la lipolyse et inhibe la lipogenèse dans les adipocytes
L’étude a montré que l’IGFBP-3 augmentait significativement la lipolyse dans les adipocytes 3T3-L1 de manière dose-dépendante, comme en témoigne une libération accrue de glycérol. Inversement, l’IGFBP-3 supprimait la lipogenèse, avec une réduction de la synthèse lipidique marquée au ¹⁴C. Ces effets s’accompagnaient d’une diminution des niveaux de TAG, confirmée par des dosages biochimiques et la coloration au BODIPY. Ces résultats démontrent que l’IGFBP-3 perturbe l’homéostasie lipidique en favorisant la lipolyse et en inhibant la lipogenèse.
L’IGFBP-3 module la signalisation IGF/insuline et les gènes du métabolisme lipidique
L’IGFBP-3 a altéré la signalisation IGF/insuline dans les adipocytes, comme l’indique une phosphorylation réduite de l’Akt à Ser473, un marqueur clé de cette voie. Cette suppression a entraîné des changements dans l’expression des gènes liés au métabolisme lipidique. L’IGFBP-3 a notamment réprimé les gènes lipogéniques (Acc1, Acly, Fasn) et surexprimé le gène lipolytique Atgl. L’expression de Hsl, un autre gène lipolytique indépendant de la signalisation IGF/insuline, n’a pas été affectée. Ces résultats suggèrent que l’IGFBP-3 module le métabolisme lipidique via son impact sur la signalisation IGF/insuline.
Les cellules cancéreuses cachectisantes produisent de l’IGFBP-3 pour supprimer la signalisation IGF dans les adipocytes
Les cellules cancéreuses cachectisantes (Capan-1, C26) produisent des niveaux élevés d’IGFBP-3. Le traitement des adipocytes avec leur CM a réduit la phosphorylation de l’Akt et altéré l’expression des gènes lipidiques. La neutralisation de l’IGFBP-3 dans le CM a restauré la signalisation IGF et le métabolisme lipidique, confirmant son rôle clé dans les effets cachectisants.
L’IGFBP-3 n’affecte pas la croissance des cellules cancéreuses cachectisantes
Les cellules cancéreuses cachectisantes résistent aux effets de l’IGFBP-3 sur leur croissance. Le traitement des cellules C26 avec de l’IGFBP-3 n’a pas modifié leur prolifération, même à haute concentration. La neutralisation de l’IGFBP-3 endogène n’a pas non plus altéré leur croissance, suggérant que ces cellules échappent aux effets suppressifs de l’IGFBP-3.
Les tumeurs intestinales produisent l’homologue d’IGFBP-3 pour induire une perte lipidique chez la drosophile
Dans le modèle Drosophila, les tumeurs intestinales produisent ImpL2, l’homologue de l’IGFBP-3, perturbant la signalisation IGF/insuline systémique et induisant une perte lipidique. L’inhibition d’ImpL2 dans les tumeurs a rétabli l’homéostasie lipidique et glycémique. La surexpression d’ILP2 (peptide IGF-like de la drosophile) a inversé les phénotypes cachectiques, confirmant que l’augmentation de la signalisation IGF/insuline contrebalance les effets de l’ImpL2.
L’IGFBP-3 est surexprimée dans les tissus cancéreux et sert de biomarqueur de cachexie
L’analyse d’échantillons cliniques a révélé une surexpression d’IGFBP-3 dans les cancers pancréatiques et colorectaux. Les niveaux sériques d’IGFBP-3 étaient significativement plus élevés chez les patients cachectiques, suggérant son utilité comme biomarqueur. Une expression élevée d’IGFBP-3 était également associée à une survie globale réduite, soulignant son rôle dans la progression tumorale et la cachexie.
Discussion
Cette étude démontre que l’IGFBP-3 tumorale est un acteur clé de la perte lipidique cachectique via la perturbation de la signalisation IGF/insuline dans les adipocytes. En favorisant la lipolyse et en inhibant la lipogenèse, l’IGFBP-3 réduit le stockage lipidique. Les cellules cancéreuses cachectisantes produisent de l’IGFBP-3 tout en résistant à ses effets anti-prolifératifs. Ces résultats, corroborés par des modèles in vitro et in vivo, soulignent le potentiel de l’IGFBP-3 comme biomarqueur et cible thérapeutique pour la cachexie.
Conclusion
En conclusion, cette étude identifie l’IGFBP-3 dérivée des tumeurs comme un médiateur essentiel de la perte lipidique dans la cachexie. En supprimant la signalisation IGF/insuline, elle déséquilibre le métabolisme lipidique des adipocytes. Ces découvertes éclairent les mécanismes des interactions tumeur-tissu adipeux et ouvrent des pistes pour le diagnostic et le traitement de la cachexie cancéreuse.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002628