Lésion hépatique induite par les comprimés de lévothyroxine chez une patiente hypothyroïdienne
Une femme de 31 ans, ayant des antécédents de chirurgie pour cancer thyroïdien, a présenté une hépatotoxicité médicamenteuse (DILI) suite à un traitement par comprimés de lévothyroxine. Ce cas souligne le rôle potentiel des excipients pharmaceutiques dans le déclenchement de réactions indésirables, justifiant une vigilance clinique accrue lors de l’instauration d’un traitement hormonal substitutif thyroïdien.
Présentation clinique et prise en charge initiale
La patiente a subi une thyroïdectomie gauche pour carcinome micro-papillaire le 5 février 2018. Les bilans préopératoires montraient une fonction hépatique normale : bilirubine totale (T-BIL) 21,5 mmol/L, bilirubine directe (D-BIL) 6,3 mmol/L, alanine aminotransférase (ALT) 27,5 U/L, aspartate aminotransférase (AST) 22,7 U/L, et phosphatase alcaline (ALP) 48,9 U/L. Le bilan thyroïdien révélait une hypothyroïdie légère : triiodothyronine libre (FT3) 3,95 pmol/L, thyroxine libre (FT4) 15,57 pmol/L, et thyréostimuline (TSH) 2,56 mU/L. En postopératoire, un traitement par lévothyroxine (LTA, Merck KGaA) 100 µg/jour et carbonate de calcium D3 (CC-D3) 600 mg/jour a été initié.
Début de la dysfonction hépatique
Lors du suivi du 9 mars 2018 (26 jours après l’instauration de la LTA), une cytolyse hépatique significative a été observée : ALT 325,2 U/L (10× la limite supérieure de la normale [ULN]), AST 144,9 U/L (4× ULN), T-BIL 16,2 mmol/L, et D-BIL 4,10 mmol/L. La fonction thyroïdienne était normalisée (FT3 5,50 pmol/L, FT4 20,13 pmol/L, TSH 0,035 mU/L), confirmant l’adéquation du traitement substitutif. Les sérologies des hépatites virales (B et C) et les marqueurs auto-immuns (ANA, AMA-M2, ASMA, LKM-1, SLA/LP, LC-1) étaient négatifs, excluant une origine commune d’hépatite aiguë. La méthode RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method) a attribué un score de 6 points, en faveur d’une DILI probable (type lésionnel hépatocellulaire, aiguë, grade de sévérité 1).
Interventions thérapeutiques et évolution clinique
La dose de LTA a été réduite à 75 µg/jour, associée à un traitement hépatoprotecteur : isoglycyrrhizinate de magnésium (100 mg/jour en IV) et glutathion réduit (2,4 g/jour en IV). Le 14 mars, une amélioration des transaminases était notée (ALT 126,2 U/L, AST 43,3 U/L). À la sortie, la patiente a maintenu la LTA à 75 µg/jour et le CC-D3, complétés par de l’acide glycyrrhizique diamine (GAD) et des gélules de phosphatidylcholine polyénique (PPC). Malgré cela, les enzymes hépatiques restaient élevées (ALT 126,2 U/L, AST 43,3 U/L le 14 mars), nécessitant une adaptation thérapeutique.
Transition vers une formulation alternative de lévothyroxine
Le 25 mars, la LTA a été remplacée par des comprimés d’un autre fabricant (LTB, Berlin Chemie AG) à 75 µg/jour. Cette substitution a coïncidé avec une normalisation progressive des paramètres hépatiques : le 6 avril, l’ALT et l’AST étaient respectivement à 63,5 U/L et 32,6 U/L, avec des taux de bilirubine normalisés (T-BIL 10,70 mmol/L, D-BIL 3,00 mmol/L). La dose de LTB a été augmentée progressivement à 100 µg/jour avant le 19 juin, avec une fonction hépatique stable (T-BIL 13,00 mmol/L, D-BIL 3,30 mmol/L au 7 août). Les échographies abdominales successives n’ont révélé aucune anomalie structurelle.
Analyse des facteurs causals
La relation temporelle entre l’initiation de la LTA et l’apparition des lésions hépatiques, ainsi que l’amélioration après le passage à la LTB, impliquent fortement la LTA comme agent causal. Bien que les deux formulations contiennent du sodium lévothyroxine comme principe actif, leurs excipients diffèrent : la LTA contient de l’amidon de maïs, de la gélatine, du lactose et du stéarate de magnésium, tandis que la LTB utilise du bicarbonate de calcium, de la dextrine et de la cellulose microcristalline. Les excipients de la LTA, en particulier le lactose et le stéarate de magnésium, pourraient agir comme haptènes, formant des complexes antigéniques déclenchant une hépatotoxicité immuno-induite. Ce mécanisme rejoint des observations antérieures associant des excipients de lévothyroxine (ex. oxyde ferrique) à des DILI.
Implications cliniques et hypothèses mécanistiques
Les lésions hépatiques induites par la lévothyroxine sont rares, avec moins de cinq cas documentés depuis 1986. La latence varie : la triiodothyronine (T3) a provoqué une atteinte après 4 mois dans un cas, tandis que la lévothyroxine a induit des lésions en 4 jours à 2 mois. Le mécanisme proposé implique l’activation de lymphocytes T contre des complexes haptène-porteur dérivés des excipients. Ce cas souligne la nécessité d’évaluer les excipients lors d’une enquête étiologique de DILI idiopathique.
Stratégies de prise en charge
- Reconnaissance précoce : Toute élévation inexpliquée des transaminases sous lévothyroxine doit déclencher une évaluation via RUCAM.
- Dépistage des excipients : Le changement vers une formulation aux excipients distincts peut résoudre la toxicité.
- Surveillance thérapeutique : Un suivi régulier des enzymes hépatiques est recommandé lors d’ajustements posologiques ou de changement de formulation.
Conclusion
Ce cas illustre le rôle clé des excipients dans l’hépatotoxicité associée à la lévothyroxine. Les cliniciens doivent suspecter une DILI liée aux excipients et privilégier des formulations alternatives en cas d’effets indésirables. La transition réussie vers la LTB démontre l’intérêt de la pharmacovigilance pour personnaliser les traitements.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000340