Lésion et protection des neurones ganglionnaires spiralés

Les neurones ganglionnaires spiralés (NGS) sont des neurones afférents primaires bipolaires qui constituent le premier maillon de la voie de transduction auditive. Ils transmettent l’information acoustique des cellules ciliées cochléaires aux neurones de second ordre dans le noyau cochléaire. Leur dégénérescence irréversible, due au vieillissement, aux médicaments ototoxiques, à l’exposition au bruit ou à la perte de facteurs neurotrophiques (NTF), entraîne une surdité neurosensorielle (SNS). La compréhension des mécanismes de lésion des NGS et l’exploration de stratégies de protection sont essentielles pour développer des thérapies contre les déficits auditifs.

Mécanismes de lésion des NGS

Médicaments ototoxiques

1. Antibiotiques aminoglycosides (AmAn)

Les AmAn (kanamycine, gentamicine) ciblent principalement les cellules ciliées (CC) et les cellules de soutien, provoquant une dégénérescence secondaire des NGS. Leur entrée via les canaux de mécanotransduction et leur liaison à la phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) perturbent les canaux potassiques et induisent un stress oxydatif. La streptomycine traverse la barrière hémato-labyrinthique (BHL) et endommage directement les synapses nerveuses, prolongeant la latence des potentiels évoqués auditifs.

2. Salicylate de sodium (SS)

À fortes doses, le SS provoque une surdité temporaire et des acouphènes en altérant l’électromotilité des CC externes et le flux sanguin cochléaire. Il active les récepteurs NMDA, entraînant une surcharge calcique et une apoptose caspase-3-dépendante. L’inflammation via l’inflammasome NLRP3 (augmentation de caspase-1 et IL-1β) aggrave ces lésions.

3. Cisplatine

Ce chimiothérapique induit une SNS irréversible, débutant par une perte auditive en hautes fréquences. En activant STAT1, TRPV1 et NOX3, il génère des espèces réactives de l’oxygène (ROS). L’apoptose des NGS est marquée par une augmentation des cellules TUNEL-positives et de l’expression de caspase-3. La protéine pro-apoptotique BNIP3 amplifie ce processus.

Exposition au bruit

La perte auditive induite par le bruit (NIHL) implique une perte synaptique entre les CC internes et les NGS. L’excès de glutamate libéré active les récepteurs NMDA, causant une surcharge calcique et une régulation positive de la calmoduline (CaM). L’activation de caspase-3 entraîne une apoptose, avec une perte de 50 % des synapses après des déplacements temporaires du seuil auditif (TTS).

Vieillissement et presbyacousie

La perte des NGS liée à l’âge progresse de la base vers l’apex cochléaire. La sous-régulation des récepteurs GABAARα1 et nAChRβ2 altère la neuroprotection. L’accumulation de ROS mitochondriaux active les voies apoptotiques intrinsèques (hausse de Bax, baisse de Bcl-2). Des mutations de GRM7, crucial pour les synapses CC-NGS, accélèrent la presbyacousie.

Stratégies de protection et régénération

Facteurs neurotrophiques et voies de signalisation

Le BDNF et la NTF3 sont essentiels à la survie des NGS. L’apport exogène de BDNF/NTF3 préserve les NGS dans des modèles d’ototoxicité. La BMP4 (famille TGF-β) stimule la croissance des neurites et la densité synaptique.

Interventions pharmacologiques

• Inhibition de la nécroptose : Le Nec-1 (inhibiteur de RIPK1) bloque la nécrose programmée lors de l’exposition au SS.
• Modulation de l’inflammasome : Le MCC950 (inhibiteur NLRP3) réduit l’activation d’IL-1β et de caspase-1.
• Inhibition des caspases : Le Z-VAD (inhibiteur pan-caspase) potentialise la protection contre le cisplatine.

Rôles de l’œstrogène et de l’aldostérone

L’œstrogénothérapie module l’expression des gènes apoptotiques (Bax, Bcl-2, caspase-3). L’aldostérone améliore la survie des NGS via la régulation des canaux ioniques.

Stimulation électrique

Associée aux NTF, la stimulation électrique des implants cochléaires favorise la survie des NGS et la repousse des neurites après la perte des CC.

Thérapie cellulaire

Les cellules souches mésenchymateuses du liquide amniotique (hAFMSCs) se différencient en cellules neuronales in vitro, offrant un potentiel de régénération des NGS. Leur migration et intégration fonctionnelle dans la cochlée restent à optimiser.

sRAGE

La forme soluble de RAGE (sRAGE) antagonise les produits de glycation avancée (AGE), réduisant l’apoptose. À 150 mg/L, elle diminue l’activation de caspase-3 dans les NGS exposés aux AGE.

Conclusions

Les lésions des NGS, dues à des mécanismes apoptotiques, oxydatifs et inflammatoires, constituent une cible thérapeutique majeure. Les approches combinant facteurs neurotrophiques, modulation pharmacologique et technologies biomédicales (stimulation électrique, cellules souches) ouvrent des perspectives prometteuses pour la réhabilitation auditive.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000002765