Les cellules Tc17 dans les maladies auto-immunes
Les maladies auto-immunes sont caractérisées par la perte de tolérance du système immunitaire envers les auto-antigènes, entraînant des dommages tissulaires et organiques. Parmi les différents sous-ensembles de cellules immunitaires impliqués dans ces maladies, les cellules T CD4+, en particulier les cellules Th17, ont été largement étudiées. Cependant, des preuves récentes suggèrent que les cellules T CD8+, spécifiquement les cellules Tc17, jouent également un rôle significatif dans la pathogenèse des maladies auto-immunes, notamment la sclérose en plaques (SEP), l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), le psoriasis, le diabète de type 1 (DT1), la polyarthrite rhumatoïde (PR) et le lupus érythémateux disséminé (LED). Cette revue vise à fournir une vue d’ensemble complète du rôle des cellules Tc17 dans les maladies auto-immunes, en mettant l’accent sur la SEP et l’EAE, et à comparer leurs fonctions à celles des cellules Th17.
Introduction
La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire chronique du système nerveux central (SNC) qui entraîne une incapacité significative. L’EAE, un modèle murin de la SEP, a été instrumental dans la compréhension de la pathogenèse de la SEP. Traditionnellement, la SEP et l’EAE étaient considérées comme des maladies médiées par les cellules T CD4+, avec un rôle central des cellules Th17. Cependant, des preuves émergentes indiquent que les cellules T CD8+, en particulier les cellules Tc17, sont également cruciales dans le développement et la progression de ces maladies. Les cellules Tc17, qui produisent l’interleukine (IL)-17, partagent des similitudes phénotypiques et fonctionnelles avec les cellules Th17 et ont été impliquées dans diverses conditions auto-immunes. Cette revue explore la biologie, la différenciation et les rôles pathogènes des cellules Tc17 dans les maladies auto-immunes, en mettant l’accent sur la SEP et l’EAE.
Biologie succincte des cellules T de type 17
Les cellules T de type 17, y compris les cellules Th17 et Tc17, sont caractérisées par leur production d’IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22 et du facteur de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (GM-CSF). La différenciation des cellules Th17 est régulée par le facteur de transcription RORγt (récepteur orphelin nucléaire apparenté à l’acide rétinoïque gamma), qui est influencé par des signaux environnementaux tels que les cytokines. Les cellules Th17 présentent une plasticité fonctionnelle, avec des sous-ensembles produisant à la fois IL-17 et interféron (IFN)-γ (cellules Th17.1) ou IL-17 et IL-10 (cellules Tr1). Cette plasticité soulève des questions sur les rôles protecteurs versus pathogènes des cellules Th17 dans différents contextes.
Les cellules Tc17, comme les cellules Th17, produisent de l’IL-17 et présentent une plasticité élevée, passant souvent à un phénotype de lymphocyte T cytotoxique (CTL) ou Tc2. Les cellules Tc17 ont été montrées pour jouer des rôles protecteurs ou pathologiques dans divers tissus et maladies, y compris la pneumonie fongique, les cancers gastro-intestinaux, le mélanome, le psoriasis et la SEP. La différenciation des cellules Tc17 est induite par le facteur de croissance transformant bêta (TGF-β) en combinaison avec l’IL-6, l’IL-21 et l’IL-1, et est maintenue par l’IL-23. Les facteurs de transcription STAT3, IRF4 et RORγt sont cruciaux pour le développement et la fonction des cellules Tc17.
Cytokines, facteurs de transcription et profils génétiques des cellules T de type 17
La différenciation et la fonction des cellules Th17 sont régulées par un réseau de cytokines et de facteurs de transcription. L’IL-21 favorise la différenciation, la survie et l’expansion des cellules Th17, tandis que l’IL-23 est essentielle pour leur maintien. Le TGF-β, en combinaison avec l’IL-6, induit la polarisation Th17, tandis que l’IL-12, l’IFN-γ et l’IL-4 l’inhibent. Les cellules Th17 sécrètent de l’IL-9, de l’IL-17, de l’IL-21 et de l’IL-22, avec l’IL-9 contribuant aux maladies auto-immunes liées aux Th17 telles que l’EAE.
De même, les cellules Tc17 expriment des cytokines telles que l’IL-5, l’IL-13, l’IL-17, l’IL-21, l’IL-22, l’IFN-γ, le TNF-α et le GM-CSF. La différenciation des cellules Tc17 est induite par le TGF-β, l’IL-6, l’IL-21 et l’IL-1, et est maintenue par l’IL-23. Les facteurs de transcription STAT3, IRF4 et RORγt sont critiques pour le développement des cellules Tc17. De plus, l’antigène cytotoxique des lymphocytes T (CTLA)-4 module l’activité de STAT3, IL-17, IL-21 et RORγt, affectant la différenciation des cellules Tc17.
Plasticité ou stabilité des cellules Tc17
Les cellules Tc17 présentent une plasticité, passant souvent à un phénotype CTL ou Tc2 sous différentes conditions. L’absence de CTLA-4 pousse les cellules Tc17 à réguler à la baisse l’expression de RORγt et d’IL-17, favorisant un passage vers un phénotype CTL. Cependant, certaines études ont rapporté la stabilité des cellules Tc17 dans certains contextes, tels que les infections fongiques et bactériennes, où elles maintiennent un phénotype stable et médient une protection. La stabilité des cellules Tc17 est attribuée à l’expression intrinsèque de l’antigène de différenciation myéloïde (MyD) 88, qui maintient la production d’IL-17 via la voie AKT1-mTOR.
En revanche, les cellules Tc17 peuvent également présenter des réponses de type Tc2, en particulier dans la peau, où elles co-expriment RORγt et GATA-3 et produisent des cytokines de type 2 telles que l’IL-5 et l’IL-13 en réponse aux défis tissulaires. Cette plasticité permet aux cellules Tc17 de s’adapter à différents environnements immunitaires, contribuant à leurs rôles divers dans l’immunité et l’auto-immunité.
Différences dans la régulation des cellules Tc17 et Th17
La régulation des cellules Tc17 et Th17 diffère à plusieurs égards. Dans le thymus, TCF-1 supprime les cellules Tc17 au stade double positif (DP), alors qu’il supprime les cellules Th17 avant l’expression du corécepteur CD4. Le facteur de régulation de l’interféron 3 (IRF3) inhibe davantage le développement des cellules Tc17 que celui des cellules Th17. De plus, le diméthyl fumarate (DMF), un médicament utilisé dans la SEP, supprime préférentiellement la production d’IL-17 dans les cellules Tc17 par rapport aux cellules Th17. Ces différences suggèrent que les cellules Tc17 et Th17 ont des besoins métaboliques et de signalisation distincts.
La plasticité des cellules Tc17 et Th17 diffère également. Les cellules Th17 peuvent passer à un phénotype de type Th1, devenant plus pathogènes, tandis que les cellules Tc17 passent à un phénotype de type Tc1 principalement dans l’auto-immunité du SNC. Cette spécificité fonctionnelle met en évidence les rôles uniques des cellules Tc17 et Th17 dans différentes réponses immunitaires.
Cellules Th17 dans la SEP/EAE
Les cellules Th17 ont été largement étudiées dans le contexte de la SEP et de l’EAE. Ces cellules contribuent à la pathogenèse de l’EAE chez les souris et de la SEP chez les humains. Les souris déficientes en IL-17 sont résistantes à l’EAE, et les cellules Th17 sont trouvées dans les plaques de démyélinisation, le liquide céphalo-rachidien (LCR) et le sang des patients atteints de SEP. L’anticorps anti-IL-17 secukinumab a été montré pour réduire les lésions de SEP sur l’IRM cérébrale, soutenant davantage le rôle des cellules Th17 dans la pathogenèse de la SEP.
Les cellules Th17 sont induites par l’IL-23, RORγt et RORα, et leur différenciation est modulée par STAT3, BATF, IRF4 et d’autres facteurs de transcription. Les cellules Th17 sécrètent de l’IL-17A, de l’IL-17F, de l’IL-21, de l’IL-22, du TNF-α, de l’IFN-γ et du GM-CSF, qui contribuent à la réponse inflammatoire dans la SEP et l’EAE. Le TGF-β joue un rôle critique dans la différenciation des cellules Th17 et le développement de l’EAE, bien que ses effets puissent varier selon le contexte.
Implications thérapeutiques des cellules Th17 dans la SEP/EAE
Plusieurs stratégies thérapeutiques ciblant les cellules Th17 ont été explorées dans la SEP et l’EAE. Les anticorps ciblant l’IL-17 ou le récepteur de l’IL-17, tels que le secukinumab, l’ixekizumab et le brodalumab, ont été approuvés pour le traitement du psoriasis et de l’arthrite psoriasique. Cependant, les essais cliniques des anticorps anti-IL-17 dans la SEP ont été moins réussis, mettant en évidence la complexité de la biologie des cellules Th17 dans différentes maladies auto-immunes.
D’autres approches thérapeutiques, telles que les anticorps anti-IL-23, ont montré des résultats prometteurs dans les modèles précliniques de l’EAE mais n’ont pas encore été approuvées pour le traitement de la SEP. De plus, des médicaments comme l’IFN-β, le fingolimod et la transplantation de cellules souches hématopoïétiques ont été montrés pour atténuer les réponses Th17 et améliorer les résultats cliniques chez les patients atteints de SEP.
Développement, différenciation et phénotype des cellules Tc17
Les cellules Tc17 partagent un profil cytokinique similaire à celui des cellules Th17, suggérant que leur développement et leur différenciation sont régulés par des facteurs similaires. Des études in vitro ont montré que des combinaisons de cytokines, y compris le TGF-β, l’IL-6, l’IL-21 et l’IL-23, peuvent induire la différenciation des cellules Tc17 murines. Des expériences in vivo, telles que celles impliquant la neutralisation du TGF-β ou des souris déficientes en TGF-βRII, soutiennent davantage le rôle du TGF-β dans la différenciation des cellules Tc17.
Les cellules Tc17 humaines sont moins bien caractérisées, mais des études ont montré qu’elles peuvent être induites par le TGF-β, l’IL-6, l’IL-1β et l’IL-23. Les cellules Tc17 expriment des cytokines telles que l’IFN-γ, le TNF-α, l’IL-21, l’IL-22, le GM-CSF et des facteurs de transcription comme RORγt et RORα. Les marqueurs de surface tels que CD161, CCR5, CCR6 et IL-23R sont également exprimés par les cellules Tc17, les distinguant des autres sous-ensembles de cellules T.
Cellules Tc17 et maladies auto-immunes autres que la SEP/EAE
Les cellules Tc17 ont été impliquées dans plusieurs maladies auto-immunes au-delà de la SEP et de l’EAE. Dans le psoriasis, les cellules Tc17 reconnaissent des auto-antigènes exprimés par les kératinocytes et contribuent à la réponse inflammatoire. Des fréquences accrues de cellules Tc17 ont été observées dans l’épiderme des lésions psoriasiques, et leur déplétion a été montrée pour inhiber le développement du psoriasis.
Dans le diabète de type 1 (DT1), les cellules Tc17 sont augmentées dans les ganglions lymphatiques pancréatiques et la rate pendant les stades précoces du développement de la maladie. Les cellules Tc17 peuvent promouvoir la destruction des cellules β-îlots, entraînant une hyperglycémie et un diabète. Dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) et le lupus érythémateux disséminé (LED), les cellules Tc17 produisent des cytokines pro-inflammatoires telles que l’IFN-γ et le TNF-α, contribuant à la pathogenèse de la maladie.
Cellules Tc17 dans la SEP/EAE
Les cellules Tc17 ont été détectées dans le LCR et le sang périphérique des patients atteints de SEP et dans les infiltrats du SNC des modèles d’EAE. Contrairement aux cellules Tc1, les cellules Tc17 sont non cytotoxiques et régulent à la baisse l’expression de T-bet et Eomes, qui sont importants pour le développement des cellules T CD8+ et la régulation de l’expression de l’IFN-γ, de la granzyme B et de la perforine.
Dans l’EAE, les cellules Tc17 augmentent la pathogénicité des cellules Th17 en produisant de l’IL-17A et en favorisant le recrutement des cellules Th17 dans le SNC. Cette interaction entre les cellules Tc17 et Th17 est critique pour l’induction de l’auto-immunité du SNC. Les cellules souches mésenchymateuses (MSC) ont été montrées pour inhiber la polarisation des cellules Tc17 et la production d’IL-17A in vitro, suggérant une approche thérapeutique potentielle pour cibler les cellules Tc17 dans la SEP et l’EAE.
Relation entre les cellules Tc17 et Th17 dans la SEP/EAE
Les cellules Tc17 et Th17 contribuent toutes deux à la pathogenèse de la SEP et de l’EAE, et il existe des preuves que ces types de cellules coopèrent dans le développement de la maladie. Les cellules Tc17 augmentent la pathogénicité des cellules Th17 dans l’EAE, et leur interaction est essentielle pour l’induction de l’auto-immunité du SNC. Des fréquences accrues de cellules Tc17 ont été observées dans le LCR des patients atteints de SEP à un stade précoce, suggérant qu’elles jouent un rôle dans l’accumulation des cellules Th17 dans le SNC.
Conclusion et perspectives
Les cellules Tc17 émergent comme des acteurs importants dans la pathogenèse des maladies auto-immunes, y compris la SEP et l’EAE. Leur plasticité, leur production de cytokines et leur interaction avec les cellules Th17 en font un sous-ensemble complexe et dynamique de cellules T. Bien que beaucoup ait été appris sur la biologie et la fonction des cellules Tc17, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre pleinement leurs rôles dans différentes conditions auto-immunes et pour développer des thérapies ciblées. Les différences entre les cellules Tc17 et Th17, ainsi que leurs contributions uniques à l’auto-immunité, mettent en évidence la nécessité d’une approche nuancée pour traiter ces maladies.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002083