Les cellules souches mésenchymateuses atténuent l’inflammation des voies respiratoires via la modulation de l’équilibre Th17/Treg dans un modèle murin d’asthme induit par l’ovalbumine
L’asthme est un trouble inflammatoire chronique complexe des voies aériennes, caractérisé par des réponses immunitaires dysrégulées, une hyperréactivité bronchique (HRB) et un remodelage tissulaire. Malgré les progrès thérapeutiques conventionnels, la prise en charge à long terme reste limitée par une efficacité partielle et des effets secondaires. Un déséquilibre entre les lymphocytes T auxiliaires 17 (Th17) et les lymphocytes T régulateurs (Treg) a récemment été identifié comme un facteur clé dans la pathogenèse de l’asthme. Les Th17 promeuvent une inflammation neutrophilique et éosinophilique via l’interleukine (IL)-17A, tandis que les Treg suppriment l’activation immunitaire par des cytokines anti-inflammatoires comme l’IL-10 et le TGF-β1. Les cellules souches mésenchymateuses (CSM), dotées de propriétés immunomodulatrices, constituent une approche prometteuse pour rétablir cet équilibre. Cette étude évalue le potentiel thérapeutique des CSM dans un modèle murin d’asthme induit par l’ovalbumine (OVA), en se focalisant sur leur capacité à moduler l’axe Th17/Treg et à atténuer l’inflammation bronchique.
Conception expérimentale et méthodologie
Modèle animal et préparation des CSM
Des souris BALB/c femelles (6–8 semaines, 16–24 g) ont été réparties en trois groupes : (1) témoin (sensibilisation/Provocation avec PBS), (2) OVA (modèle asthmatique avec sensibilisation/Provocation à l’OVA), et (3) OVA + CSM (traitement par injection intraveineuse de 1 × 10^6 CSM). Les CSM ont été isolées de la moelle osseuse de souris BALB/c et expansées in vitro. Le protocole d’asthme comprenait une sensibilisation intrapéritonéale à l’OVA-alun aux jours 0, 7 et 14, suivie de provocations intranasales à l’OVA du jour 21 au 27. Les CSM ont été administrées 24 heures après la dernière provocation.
Évaluation de l’hyperréactivité bronchique et de l’inflammation
L’HRB a été mesurée par pléthysmographie corporelle après exposition à des concentrations croissantes de méthacholine (3–50 mg/mL), avec quantification via l’indice Penh. Le liquide de lavage broncho-alvéolaire (LBA) a été analysé pour évaluer l’infiltration cellulaire (éosinophiles, macrophages, lymphocytes, neutrophiles). Les tissus pulmonaires ont été colorés à l’hématoxyline-éosine (H&E) et au PAS pour évaluer l’inflammation péribronchique et l’hyperplasie des cellules caliciformes.
Profilage cytokinique et analyse des cellules immunitaires
Les taux d’IL-6, d’IL-10, d’IL-17A et de TGF-β1 dans le LBA ont été mesurés par ELISA. Les populations Th17 (CD4+IL-17A+) et Treg (CD4+CD25+Foxp3+) ont été analysées par cytométrie en flux sur des lymphocytes spléniques.
Résultats clés
Atténuation de l’HRB et de l’inflammation par les CSM
Les CSM ont réduit significativement l’HRB : à 50 mg/mL de méthacholine, les valeurs Penh sont passées de 583,74 ± 59,26 % (groupe OVA) à 175,92 ± 21,38 % (groupe OVA + CSM) (P < 0,001). Le LBA a montré une diminution des cellules inflammatoires : éosinophiles (21,46 ± 3,51 × 10^4/mL vs 73,59 ± 9,62 × 10^4/mL) et neutrophiles (12,61 ± 0,92 × 10^4/mL vs 17,52 ± 2,76 × 10^4/mL) (P < 0,001). L’analyse histologique a confirmé une réduction des infiltrats inflammatoires (score : 1,97 ± 0,31 vs 5,13 ± 0,98) et de la production de mucus (indice PAS : 22,54 ± 3,26 % vs 67,16 ± 6,24 % ; P < 0,001).
Modulation du profil cytokinique
Les CSM ont favorisé un état anti-inflammatoire : réduction de l’IL-17A (32,74 ± 4,97 pg/mL vs 48,62 ± 7,21 pg/mL) et de l’IL-6 (14,71 ± 2,18 pg/mL vs 22,69 ± 3,28 pg/mL), et augmentation de l’IL-10 (68,41 ± 8,22 pg/mL vs 26,37 ± 3,13 pg/mL) et du TGF-β1 (76,19 ± 7,81 pg/mL vs 51,36 ± 6,62 pg/mL) (P < 0,001).
Restauration de l’équilibre Th17/Treg
Les CSM ont réduit la proportion de Th17 (15,97 ± 2,58 % vs 26,14 ± 4,21 %) et augmenté les Treg (7,81 ± 1,13 % vs 3,22 ± 0,39 %) (P < 0,001).
Mécanismes et discussion
L’efficacité des CSM repose sur leur capacité à supprimer les voies pro-inflammatoires (via la réduction de l’IL-6/IL-17A) et à stimuler les mécanismes régulateurs (via l’IL-10/TGF-β1). Cette modulation favorise la différenciation des Treg Foxp3+ et inhibe l’expansion des Th17, réduisant ainsi l’infiltration éosinophilique, l’hyperplasie des cellules caliciformes et l’HRB. L’interaction des CSM avec les cellules dendritiques pourrait amplifier ces effets en inhibant la polarisation Th2/Th17.
Conclusion
Cette étude démontre que les CSM atténuent l’asthme expérimental en rééquilibrant l’axe Th17/Treg. Leur potentiel thérapeutique pour les formes réfractaires d’asthme, notamment celles associées à une dysrégulation immunitaire, mérite d’être exploré cliniquement. Des études supplémentaires sont nécessaires pour optimiser les doses et évaluer la sécurité à long terme.
doi:10.1097/CM9.0000000000001699