Les ARN circulaires dans le cancer gastrique
Le cancer gastrique (CG) représente une malignité prévalente et constitue la troisième cause de décès liés au cancer à l’échelle mondiale. Malgré les progrès de la médecine, les méthodes de dépistage précoce du CG restent limitées, entraînant un pronostic défavorable. Les avancées en biologie moléculaire ont permis d’explorer les ARN circulaires (circARN), une classe d’ARN non codants (ARNnc) dotés d’une stabilité structurale et biologique unique. Des études récentes indiquent que les circARN participent à la tumorigenèse, offrant ainsi des perspectives prometteuses comme biomarqueurs diagnostiques. Ces molécules réguleraient la prolifération, l’invasion, les métastases et l’apoptose des cellules cancéreuses gastriques. Cet article synthétise les connaissances actuelles sur la structure, les fonctions et la valeur diagnostique potentielle des circARN dans le CG.
Introduction
Le CG, issu de l’épithélium muqueux gastrique, figure parmi les tumeurs malignes les plus fréquentes. Selon l’OMS, il occupait en 2018 le cinquième rang mondial en incidence et le troisième en mortalité, avec plus d’un million de nouveaux cas et 783 000 décès annuels. Le dépistage précoce est crucial, mais les biomarqueurs actuels manquent de sensibilité et de spécificité. Les circARN, identifiés grâce au séquençage haut débit, jouent un rôle clé dans plusieurs cancers, incluant le CG, en agissant comme oncogènes ou suppresseurs de tumeurs. Par exemple, le circLARP4 inhibe la prolifération cellulaire via l’épongeage du miR-424, interagissant avec la voie de signalisation Hippo. Leur stabilité structurale en fait des cibles diagnostiques et thérapeutiques potentielles.
Définition et caractéristiques des circARN
Les circARN sont des ARNnc endogènes dérivés d’ARN pré-messagers, dépourvus de coiffe 5′ et de queue poly(A). Leur structure circulaire fermée confère une résistance accrue aux exonucleases. Découverts il y a 40 ans, ils étaient initialement perçus comme des artefacts d’épissage. Aujourd’hui, plus de 140 000 circARN ont été identifiés dans divers tissus. On distingue trois types : les circARN exoniques (ecARN), les ARN introniques circulaires (ciARN) et les circARN exon-intron (EIciARN). Leurs caractéristiques incluent une expression tissus-spécifique, une stabilité élevée et un effet « éponge » sur les miRNAs.
Mécanismes de synthèse et de dégradation
La synthèse des circARN implique un épissage inverse reliant les extrémités 5′ et 3′ de l’ARN pré-messager. Les ecARN résultent de la circularisation d’exons, les ciARN de celle d’introns guidée par des motifs conservés, et les EIciARN conservent des séquences introniques. Leur dégradation est limitée par leur structure fermée, mais peut survenir via miR-671 (dépendant d’AGO) ou l’excrétion par vésicules extracellulaires.
Fonctions des circARN
Les circARN régulent l’expression génique en interagissant avec l’ARN polymérase II, en séquestrant des miRNAs (ex. : ciRS-7 ciblant miR-7) ou en liant des protéines (ex. : complexes RBP). Certains circARN possèdent une capacité traductionnelle, produisant des peptides fonctionnels, comme dans le virus de l’hépatite D.
Méthodes de recherche
Leur étude repose sur le séquençage d’ARN, la RT-PCR, le Northern blot et la digestion par la RNase R. Les approches fonctionnelles incluent la surexpression ou la suppression de circARN via des vecteurs ou siRNA. Les interactions avec les miRNAs sont analysées par des tests de luciférase ou immunoprécipitation (RIP).
Rôles des circARN dans le CG
Les circARN présentent une expression différentielle dans le CG. Par exemple, hsa_circ_0074362 est sous-exprimé, tandis que hsa_circ_0000467 est surexprimé. Le circ_0027599 inhibe la prolifération via miR-101/PHLDA1, alors que circ_0067997 la stimule via miR-515-5p/XIAP. Le circPVT1, associé à un mauvais pronostic, favorise la croissance tumorale en ciblant miR-125. En thérapie, la suppression de hsa_circ_0081143 potentialise la cisplatine. Les circARN modulent également le métabolisme et le microenvironnement tumoral (ex. : ciRS-7 activant la voie PTEN/PI3K/AKT ; circ-104916 inhibant l’EMT).
Conclusion
Les circARN émergent comme des biomarqueurs prometteurs pour le diagnostic et le traitement du CG. Cependant, leur mécanisme moléculaire nécessite des investigations approfondies. Des études cliniques multicentriques valideront leur utilité. À l’avenir, ils pourraient révolutionner le dépistage et la prise en charge du CG.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000908