Les acylations dans les maladies cardiovasculaires : avancées et perspectives

Les maladies cardiovasculaires (MCV) demeurent la principale cause de morbidité et de mortalité à l’échelle mondiale. Au cours des deux dernières décennies, des recherches approfondies se sont concentrées sur le rôle des modifications épigénétiques, notamment l’acétylation et la méthylation des histones, dans la régulation du développement cardiovasculaire, de l’homéostasie et de la progression des pathologies. Ces modifications influencent la transcription génique et sont impliquées dans des processus pathologiques tels que l’hypertrophie cardiaque, l’insuffisance cardiaque et la cardiomyopathie diabétique. Si les acétylations d’histones comme H3K9ac et H3K27ac sont bien caractérisées comme activateurs transcriptionnels, des études récentes ont élargi le champ des modifications post-traductionnelles pour inclure diverses acylations courtes des lysines. Ces modifications émergentes—telles que la crotonylation, la propionylation, la succinylation et la malonylation—sont désormais reconnues comme des régulateurs clés de la santé cardiovasculaire et des pathologies associées.

Acétylation des histones et homéostasie cardiovasculaire

L’acétylation des histones, catalysée par les histones acétyltransférases (HATs), facilite la relaxation de la chromatine et l’activation transcriptionnelle. À l’inverse, les histones désacétylases (HDACs) retirent les groupes acétyles, favorisant la condensation chromatinienne et le silence génique. Les HDACs de classes I et II sont généralement associées au remodelage cardiaque pathologique, tandis que les HDACs de classe III (Sirtuines) exercent des effets cardioprotecteurs. Par exemple, les inhibiteurs des HDACs de classe I ont montré un potentiel thérapeutique dans l’atténuation de l’hypertrophie cardiaque et de l’insuffisance cardiaque. Cependant, le rôle des acylations non acétylées dans la biologie cardiovasculaire est resté obscur jusqu’à ce que des avancées récentes les lient à la régulation métabolique et aux mécanismes pathologiques.

Acides gras à chaîne courte et acylations des lysines

Les acides gras à chaîne courte (AGCC), incluant le succinate, le propionate, le butyrate et le crotonate, proviennent du microbiote intestinal et du métabolisme cellulaire. Ces métabolites servent de substrats pour les acylations des lysines, qui modifient les histones et les protéines non histones pour réguler les fonctions cellulaires. En 2011, une étude pionnière a identifié huit types d’acylations courtes des lysines dans les cellules mammifères, révélant leur influence étendue sur l’expression génique et les voies métaboliques. Parmi celles-ci, la crotonylation des histones s’est imposée comme un acteur clé dans la physiopathologie cardiovasculaire.

Crotonylation des histones dans l’hypertrophie cardiaque

La crotonylation des histones, caractérisée par l’ajout d’un groupe crotonyle aux résidus lysines, est dynamiquement régulée par des « écrivains » (p. ex., p300 et GCN5), des « effaceurs » (p. ex., les HDACs de classe I et SIRT1-3) et des enzymes métaboliques comme l’énoyl-CoA hydratase courte (SCEH/ECHS1). Cliniquement, les mutations d’ECHS1 sont liées à des cardiomyopathies hypertrophiques et dilatées. Le déficit en ECHS1 élève les niveaux intracellulaires de crotonyl-CoA, entraînant une hyper-crotonylation des histones (p. ex., H3K18cr et H2BK12cr) et l’activation de gènes fœtaux tels que le peptide natriurétique de type B (BNP). Cette expression génique aberrante favorise l’hypertrophie cardiaque pathologique en facilitant le recrutement de facteurs de transcription comme le facteur nucléaire des cellules T activées C3 (NFATc3) vers les promoteurs de gènes pro-hypertrophiques.

Mécaniquement, la β-oxydation mitochondriale des acides gras influence la disponibilité du crotonyl-CoA, couplant directement le flux métabolique à la régulation épigénétique. L’inhibition de la crotonylation des histones pourrait donc offrir des bénéfices thérapeutiques pour les patients porteurs de mutations d’ECHS1 ou présentant des formes acquises d’hypertrophie cardiaque.

Propionylation, succinylation et malonylation en biologie cardiovasculaire

Au-delà de la crotonylation, d’autres acylations courtes contribuent à l’homéostasie cardiovasculaire :

1. Propionylation : La propionylation des histones (p. ex., H3K14pr et H3K23pr) est catalysée par le complexe BRPF1–KAT6. Les déficiences de ces modifications sont associées à des malformations cardiaques congénitales. La propionylation des protéines non histoniques joue également un rôle dans la thrombose et le stress oxydatif. Par exemple, la propionylation de la tropomoduline-3 dans les plaquettes augmente le risque thrombotique, tandis que la propionylation induite par le propionate de la superoxyde dismutase 2 (SOD2) exacerbe les dommages oxydatifs.

2. Succinylation : La succinylation mitochondriale, régulée par la désuccinylase SIRT5, est cruciale pour la fonction cardiaque. Les souris déficientes en SIRT5 présentent une désuccinylation altérée des enzymes métaboliques, conduisant à une dysfonction mitochondriale et une mortalité précoce. La succinylation module également le métabolisme énergétique, impactant des conditions comme les lésions ischémiques et l’insuffisance cardiaque.

3. Malonylation : La malonylation inhibe l’activité du complexe mécanistique cible de la rapamycine 1 (mTORC1), perturbant l’angiogenèse et exacerbant les dommages tissulaires post-ischémiques. Cette modification est impliquée dans les complications diabétiques, où la malonylation des enzymes glycolytiques altère l’utilisation des substrats et favorise la dysfonction endothéliale.

Régulation métabolique des acylations

Les acylations des lysines sont étroitement couplées au métabolisme cellulaire. Des enzymes comme l’acétyl-CoA synthétase 2 (ACSS2) et l’ATP citrate lyase (ACLY) génèrent des donneurs d’acyl-CoA à partir de métabolites, reliant la disponibilité des nutriments aux états épigénétiques. Par exemple :

• Crotonyl-CoA : Dérivé de la β-oxydation des acides gras et du catabolisme des acides aminés, les niveaux de crotonyl-CoA dictent l’étendue de la crotonylation des histones.
• Propionyl-CoA et succinyl-CoA : Ces métabolites proviennent des AGCC d’origine microbienne intestinale et du cycle de l’acide tricarboxylique (TCA), influençant respectivement la propionylation et la succinylation.
• Malonyl-CoA : Produit lors de la synthèse des acides gras, le malonyl-CoA régule à la fois le métabolisme lipidique et la malonylation des protéines.

La Figure 1 de l’étude originale illustre comment les acyl-CoA relient les voies métaboliques aux acylations des histones et des protéines non histoniques, modulant la transcription génique et les cascades de signalisation dans les MCV.

Implications thérapeutiques et orientations futures

La découverte des acylations courtes a ouvert de nouvelles voies pour le traitement des MCV. Les questions non résolues et les priorités de recherche incluent :

1. Compréhension mécanistique : Élucider les rôles des acylations spécifiques (p. ex., crotonylation vs. propionylation) dans des pathologies cardiovasculaires distinctes, comme l’infarctus du myocarde, l’hypertension et la cardiomyopathie diabétique. Le séquençage par immunoprécipitation de la chromatine (ChIP-seq) et le séquençage de l’accessibilité chromatinienne (ATAC-seq) pourraient cartographier les événements de remodelage dépendants des acylations.

2. Interactions entre acylations : Étudier les interactions spatiales et temporelles entre différentes modifications. Par exemple, des dynamiques compétitives ou coopératives entre acétylation et crotonylation pourraient affiner l’expression des gènes métaboliques lors des réponses au stress.

3. Microbiote intestinal et signalisation systémique : Explorer comment les AGCC d’origine microbienne influencent la santé cardiovasculaire via les acylations. Le propionate et le butyrate pourraient moduler la signalisation insulinique, la protéine kinase activée par l’AMP (AMPK) et les facteurs de transcription FOXO, reliant le métabolisme intestinal à la fonction cardiaque et vasculaire.

4. Thérapies ciblées : Développer des inhibiteurs ou activateurs des acyltransférases, désacylases et enzymes métaboliques pour moduler les niveaux d’acylation. Par exemple, des activateurs d’ECHS1 ou des inhibiteurs de la crotonyl-CoA hydratase pourraient atténuer la crotonylation pathologique des histones dans l’hypertrophie.

5. Cibles non histoniques : Étendre la recherche au-delà des histones pour identifier la régulation dépendante des acylations des protéines de signalisation. Par exemple, la malonylation de mTORC1 et la propionylation de SOD2 soulignent l’impact étendu de ces modifications sur l’homéostasie cellulaire.

Conclusion

Le paysage des acylations des lysines en biologie cardiovasculaire est passé d’une focalisation étroite sur l’acétylation à une appréciation plus large de modifications courtes diversifiées. La crotonylation, la propionylation, la succinylation et la malonylation sont désormais reconnues comme des régulateurs pivots de l’expression génique, du flux métabolique et de la signalisation cellulaire dans les MCV. Ces modifications intègrent des signaux environnementaux—tels que les métabolites microbiens et l’énergie mitochondriale—avec des mécanismes épigénétiques et non épigénétiques pour influencer la progression des maladies. Les études futures devront aborder la complexité des interactions entre acylations, les effets organospécifiques et le ciblage thérapeutique pour traduire ces découvertes en interventions cliniques. En décryptant l’« acylome » dans la santé cardiovasculaire, les chercheurs pourraient révéler de nouvelles stratégies pour combattre le fardeau mondial des cardiopathies.

doi.org/10.1097/CM9.0000000000001941