L’endométriose à travers le prisme de l’immunomicroenvironnement
L’endométriose est une pathologie gynécologique inflammatoire, chronique et complexe touchant environ 5 à 10 % des femmes en âge de procréer. Elle se caractérise par la présence de tissu endométrial en dehors de la cavité utérine, entraînant des symptômes tels que des douleurs pelviennes chroniques, une dysménorrhée et une infertilité. Bien que sa prévalence soit élevée, son étiologie reste mal élucidée. Cependant, des données récentes suggèrent qu’une dérégulation immunitaire favorise la survie et la croissance des fragments endométriaux ectopiques, contribuant au développement de la maladie. Cette revue explore les altérations phénotypiques et fonctionnelles des cellules immunitaires dans le microenvironnement endométriosique, leurs interactions avec le microbiote, les systèmes endocrinien et nerveux, et les perspectives d’immunothérapies.
Introduction
Selon la théorie des menstruations rétrogrades proposée par Sampson, des fragments endométriaux refluent dans la cavité pelvienne lors des règles, formant des lésions ectopiques. Néanmoins, cette hypothèse n’explique pas la faible incidence de l’endométriose, alors que le reflux menstruel survient chez 90 % des femmes. Ce paradoxe implique l’intervention de facteurs immunologiques, génétiques, hormonaux et environnementaux. Une dysfonction immunitaire locale, notamment une cytotoxicité réduite des macrophages péritonéaux et des cellules NK, ainsi qu’un déséquilibre des sous-populations lymphocytaires T, participeraient à la persistance des lésions. Bien que le rôle primaire ou secondaire de l’immunodérégulation reste débattu, les thérapies ciblant ces voies constituent une piste thérapeutique prometteuse.
Immunité innée dans l’endométriose
Macrophages
Les macrophages, essentiels à l’élimination des débris endométriaux, présentent une infiltration réduite pendant la phase menstruelle chez les patientes endométriosiques. Leur phénotype pro-inflammatoire et leur capacité phagocytaire altérée, liés à une surexpression de CD64 et CD172a, favorisent la persistence des fragments. Un déséquilibre entre les macrophages M1 (pro-inflammatoires) et M2 (anti-inflammatoires) est observé, avec une polarisation M2 dominante induite par les exosomes des cellules stromales endométriosiques. Ces macrophages M2 sécrètent des cytokines immunosuppressives, créant un microenvironnement propice à la croissance des lésions.
Cellules NK (Natural Killer)
Les cellules NK, dont l’activité cytotoxique est cruciale pour éliminer les cellules anormales, sont dysfonctionnelles dans l’endométriose. Une augmentation des récepteurs inhibiteurs (KIR) et une diminution des récepteurs activateurs (KAR) altèrent leur capacité à reconnaître les cellules endométriosiques. Les cellules uNK (uterine NK), impliquées dans l’homéostasie déciduale, présentent également une maturation défectueuse, contribuant à l’infertilité. L’exérèse chirurgicale des lésions restaure partiellement leur activité, suggérant un rôle inhibiteur du microenvironnement ectopique.
Cellules dendritiques (DC)
Les DC immatures, prédominantes dans l’endomètre des patientes, expriment des niveaux élevés de VEGF, favorisant l’angiogenèse. Leur rôle exact reste controversé : certaines études suggèrent qu’elles inhibent la progression des lésions, d’autres qu’elles la stimulent.
Cellules suppressrices dérivées de la lignée myéloïde (MDSC)
Les MDSC, recrutées via des chimiokines (CXCL1, CCL5), suppriment l’immunité antitumorale et favorisent la croissance des lésions. Leur inhibition, notamment via le blocage de la voie Notch, réduit leur infiltration et la progression de la maladie.
Immunité adaptative dans l’endométriose
Lymphocytes T CD8+
Les lymphocytes T CD8+ montrent une cytotoxicité diminuée contre les cellules endométriales autologues, attribuée à une faible expression de perforine. L’IL-2 recombinante restaure partiellement cette fonction, offrant une piste thérapeutique.
Cellules Th17
Les Th17, recrutées par la chimiokine CCL20, sont enrichies dans le liquide péritonéal et corrèlent avec la sévérité de la maladie. Leur cytokine clé, l’IL-17, stimule la prolifération stromale, l’angiogenèse et la polarisation M2 des macrophages.
Cellules Treg
Les Treg, immunosuppressives, inhibent les cellules NK et les macrophages via le TGF-β. Leur recrutement par CCL20/CCL22 favorise un microenvironnement tolérant. Leur déplétion réduit la croissance lésionnelle.
Cellules Th1/Th2
Un déséquilibre Th2/Th1, avec dominance des cytokines anti-inflammatoires (IL-4, IL-10), favorise la survie des lésions. L’IL-37, un inhibiteur des Th2, réduit leur développement dans des modèles murins.
Lymphocytes B
Les lymphocytes B produisent des auto-anticorps (ANAs, aPLs) associés à l’infertilité. Leur suppression par corticostéroïdes améliore les issues de grossesse. La surexpression de BCL6 dans l’endométriose est liée à une fertilité réduite.
Interactions immunité-endocrinien
Les récepteurs aux œstrogènes (ERα/ERβ), surexprimés dans les lésions, stimulent la prolifération et l’angiogenèse via l’induction d’IL-6. ERβ favorise l’échappement immunitaire en inhibant l’apoptose.
Microbiote et endométriose
Une dysbiose avec réduction de Lactobacillus et augmentation de Gardnerella est observée. Les probiotiques (ex. Lactobacillus gasseri) atténuent la douleur et la croissance lésionnelle chez la souris. Les antibiotiques inhibent aussi le développement des lésions, suggérant un lien causal.
Facteurs immunologiques des symptômes
Infertilité
L’inflammation chronique (IL-6) et les auto-anticorps perturbent la décidualisation et l’implantation embryonnaire. Les corticostéroïdes améliorent les résultats de FIV.
Douleur
Les macrophages produisent des facteurs neurotrophiques (BDNF, IGF1) et des cytokines (IL-1β, TNF-α) sensibilisant les nerfs. Cibler l’axe immunité-nerfs pourrait soulager la douleur.
Immunothérapies
Les anti-TNF (étanercept), probiotiques, vaccins BCG et inhibiteurs de mTOR réduisent la croissance lésionnelle dans les modèles précliniques. Des essais cliniques sont nécessaires pour confirmer leur efficacité.
Conclusion
L’endométriose résulte d’une intrication complexe entre dérégulations immunitaire, hormonale et microbiote. Les thérapies ciblant ces voies, notamment l’immunomodulation, offrent un espoir thérapeutique. Des études mécanistiques et cliniques approfondies sont essentielles pour valider ces approches.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002649