Le virome intestinal : la nouvelle frontière dans le traitement de l’entérocolite ulcéronécrosante
L’entérocolite ulcéronécrosante (EUN) demeure l’une des maladies gastro-intestinales les plus dévastatrices, en particulier chez les nourrissons prématurés, et constitue une cause majeure de morbidité et de mortalité dans cette population vulnérable. Malgré des décennies de recherche, les mécanismes précis de sa pathogenèse restent mal élucidés. De multiples facteurs, incluant la colonisation bactérienne du tractus gastro-intestinal, l’immaturité intestinale et l’alimentation par lait artificiel, ont été impliqués dans son développement. Cependant, les avancées récentes en séquençage métagénomique ont révélé le rôle crucial du microbiote intestinal, en particulier du virome, dans la progression de cette maladie. Cet article explore la compréhension émergente du virome intestinal comme acteur clé de l’EUN et son potentiel thérapeutique.
Rôle du bactériome intestinal dans l’EUN
Le bactériome intestinal, communauté bactérienne résidant dans le tractus gastro-intestinal, a été largement étudié dans le contexte de l’EUN. Des travaux ont montré qu’une dysbiose intestinale, caractérisée par une abondance accrue de Proteobacteria, une réduction des Firmicutes et une diminution globale de la diversité bactérienne, est associée à l’EUN. Les taux de réplication bactérienne, notamment des Enterobacteriaceae, augmentent rapidement deux jours avant le diagnostic d’EUN. Ces altérations du bactériome sont également corrélées à la gravité de l’EUN, avec la présence de pneumatose intestinale et d’air dans la paroi digestive reflétant une régénération mucosale altérée et une invasion bactérienne.
L’invasion de la paroi intestinale par des bactéries ou leurs toxines déclenche la sécrétion de médiateurs inflammatoires, favorisant potentiellement l’apparition de l’EUN. Cependant, bien que des signatures bactériennes spécifiques aient été identifiées comme précurseurs de l’EUN, le lien causal entre dysbiose et apparition de la maladie reste incertain.
L’émergence du virome intestinal
Outre le bactériome, le virome intestinal, souvent qualifié de « matière noire » virale, est désormais reconnu comme un élément clé de l’écosystème microbien intestinal. Composé principalement de bactériophages (phages), de virus eucaryotes à ADN/ARN et de virus à ARN, le virome joue un rôle régulateur. Les phages, prédominants, agissent comme des prédateurs naturels des bactéries, protégeant contre des pathologies comme les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI).
Une étude fondatrice a révélé un virome anormal dans la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, avec une richesse virale accrue et une prédominance de Caudovirales. Chez les sujets sains, un « virome cœur » est présent à plus de 50 %, mais absent dans les MICI. Par ailleurs, des clusters viraux de Siphoviridae, associés à des hôtes Firmicutes, et l’espèce multirésistante Klebsiella pneumoniae (Kp) ont été liés aux poussées inflammatoires. Des essais utilisant un cocktail de cinq phages lytiques ont montré une suppression efficace de Kp chez des souris sensibles aux colites, réduisant l’inflammation sans perturber l’homéostasie microbienne ni induire de résistance. Ces phages ciblant Kp sont bien tolérés chez l’humain, ouvrant des perspectives cliniques prometteuses.
Le virome intestinal néonatal et l’EUN
Le virome des nouveau-nés diffère radicalement de celui des adultes. Absent avant la naissance, il se colonise rapidement durant la première semaine de vie, atteignant une maturité vers 2–3 ans. Cette colonisation dépend fortement de l’environnement, les premiers phages provenant majoritairement de prophages inductibles issus du microbiote maternel (intestin, lait).
Une étude récente a identifié des signatures virales précoces chez des prématurés développant une EUN. Un échantillonnage fécal longitudinal a révélé une baisse de la diversité virale (bêta-diversité) et la présence de 137 contigs viraux plus de 10 jours avant le diagnostic. Parmi ces contigs, 68 % étaient prédits comme lytiques, les autres étant tempérés. Des virus spécifiques (entérovirus, bocavirus humain) étaient associés à l’EUN, tandis que l’adénovirus et le virus d’Epstein-Barr corrélaient avec sa gravité.
Potentiel thérapeutique du virome dans l’EUN
Des modèles animaux ont exploré ce potentiel. Chez des porcelets, l’administration orogastrique de filtrat fécal enrichi en particules virales (excluant les bactéries) a prévenu complètement l’EUN. Cette intervention a augmenté la diversité du virome et l’abondance de Streptococcus, suggérant un rôle modulateur du virome sur le bactériome.
Interactions transrègnes et immunité de l’hôte
Les interactions virome-bactériome, dites « transrègnes », sont cruciales pour l’homéostasie immunitaire. Normalement symbiotiques, elles peuvent, en cas de déséquilibre, engendrer des dysfonctionnements immunitaires.
Les phages influencent directement l’immunité : certains se lient aux mucines via des domaines Ig-like, formant une barrière antimicrobienne limitant l’adhésion bactérienne pathogène. D’autres traversent l’épithélium intestinal et interagissent avec les cellules immunitaires circulantes, modulant la production de cytokines (ex. IFN-γ) ou l’activité des lymphocytes T. Toutefois, leur rôle dans le développement immunitaire des nourrissons atteints d’EUN reste à éclaircir.
Conclusion
Les mécanismes de l’EUN chez les prématurés nécessitent des investigations approfondies. Si le bactériome a été largement étudié, le virome intestinal — par son influence sur l’homéostasie bactérienne et l’immunité — émerge comme une cible thérapeutique prometteuse. Les recherches futures devront explorer ses interactions dynamiques avec le bactériome et son impact sur l’intégrité de la barrière intestinale. Cette approche pourrait permettre le développement de stratégies innovantes pour prédire et prévenir l’EUN, ouvrant une nouvelle ère dans la prise en charge de cette pathologie.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002921