Le traitement néoadjuvant par cérétinib permet une réponse pathologique complète chez des patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIA-N2 ALK-positif
Introduction
Les réarrangements du gène ALK (Anaplastic Lymphoma Kinase) surviennent dans 3 à 7 % des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC), le partenaire de fusion le plus fréquent étant la protéine EML4 (Echinoderm Microtubule-associated protein-Like 4). Les CBNPC ALK-positifs présentent une sensibilité aux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) de l’ALK, qui ont transformé la prise en charge des stades avancés. Le cérétinib, un ITK de deuxième génération, montre une puissance 20 fois supérieure au crizotinib dans les modèles précliniques grâce à son mécanisme compétitif avec l’ATP. Bien que les thérapies ciblées soient bien établies dans les CBNPC ALK-positifs métastatiques, leur rôle en setting néoadjuvant pour les maladies localement avancées reste peu exploré. Ce rapport décrit un cas de CBNPC ALK-positif de stade IIIA-N2 ayant obtenu une réponse pathologique complète (pCR) après un traitement néoadjuvant par cérétinib, soulignant le potentiel curatif de cette approche.
Présentation du cas
Une femme non-fumeuse de 48 ans a consulté en avril 2021 pour une toux évoluant depuis quatre mois. L’imagerie a révélé une masse de 3,8 cm dans le lobe pulmonaire inférieur droit, envahissant la scissure oblique, associée à des adénopathies hilaires droites (11R) et médiastinales (4R) hypermétaboliques en TEP-TDM. La biopsie bronchique de l’adénopathie 11R a confirmé un adénocarcinome exprimant CK7, TTF-1, Napsin A et ALK (test Ventana). La tumeur a été classée cT2aN2M0 (UICC/AJCC 8ᵉ édition).
Traitement et réponse clinique
En raison de l’atteinte N2, une chirurgie première était jugée à risque de résection R1. La patiente a initié un traitement néoadjuvant par cérétinib 450 mg/j. Après un cycle (28 jours), la TDM a montré une réduction de 63 % de la tumeur (réponse partielle RECIST 1.1), avec un restadiage en cT1aN2M0. Bien qu’une résection par VATS ait été proposée, la patiente a choisi de poursuivre le cérétinib pendant sept cycles supplémentaires (total 8 mois). L’imagerie a confirmé un contrôle prolongé, la TEP-TDM de janvier 2022 montrant une disparition complète de la fixation du FDG (SUVmax 1,2 vs 8,7 initial dans la lésion primaire ; 1,0 vs 5,3 dans les ganglions), correspondant à une réponse clinique complète.
Une lobectomie inférieure droite par VATS avec curage ganglionnaire a été réalisée sans complication. L’examen histopathologique a révélé l’absence de cellules tumorales viables dans le parenchyme pulmonaire (0/15 ganglions atteints) et des marges saines, confirmant la pCR. Aucune radiothérapie adjuvante n’a été administrée.
Discussion
Ce cas constitue la première description d’une pCR obtenue avec un traitement néoadjuvant par cérétinib dans un CBNPC ALK-positif de stade IIIA-N2. La réponse métabolique rapide (-56 % du SUVmax après un cycle) reflète le profil pharmacocinétique du cérétinib, atteignant une concentration plasmatique stable en 15 jours. La durée prolongée du traitement (8 mois) contraste avec les protocoles antérieurs utilisant le crizotinib (médiane 30 jours), suggérant qu’une exposition prolongée aux ITK pourrait optimiser le downstaging tumoral sans majorer la morbidité chirurgicale.
La prise en charge des stades IIIA-N2 ALK-positifs reste controversée, les recommandations actuelles (NCCN) privilégiant la chimiothérapie à base de sels de platine (taux de pCR 5-15 %). Des données émergentes indiquent toutefois une supériorité des ITK en néoadjuvant : une étude rétrospective sur le crizotinib (n=11) a rapporté 18,2 % de pCR, et un essai de phase II sur l’alectinib a atteint 50 % de réponse pathologique majeure. Notre observation renforce ce paradigme, démontrant la capacité du cérétinib à induire une pCR durable.
Les choix techniques clés incluent la dose de 450 mg (adaptée pour la tolérance) et l’optimisation de la durée du traitement. Les effets indésirables de grade I (cytolyse hépatique, nausées) ont été résolutifs sous traitement symptomatique. L’absence de thérapie adjuvante post-pCR s’appuie sur des données croissantes liant l’éradication tumorale à une amélioration de la survie, bien qu’une validation prospective reste nécessaire.
Conclusion
Ce cas valide le rationnel biologique des ITK de l’ALK en néoadjuvant, le cérétinib permettant ici une résection curative grâce à une pCR. La durée de traitement de 8 mois remet en question les schémas néoadjuvants conventionnels, nécessitant des études pour optimiser la séquence thérapeutique. Bien que limitées par leur nature monocentrique, ces observations plaident pour des essais de phase III comparant les stratégies ciblées à la chimio-immunothérapie dans les populations sélectionnées moléculairement.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002403