Le Rôle du FGF21 dans la Pathogénie des Maladies Cardiovasculaires
Le facteur de croissance fibroblastique 21 (FGF21), un régulateur métabolique aux effets pléiotropes sur le métabolisme glucidique et lipidique, s’impose comme un médiateur clé de la santé cardiovasculaire. Les maladies cardiovasculaires (MCV), principales causes de morbidité et mortalité mondiales, nécessitent une compréhension approfondie des mécanismes moléculaires par lesquels le FGF21 influence la physiopathologie cardiovasculaire, ouvrant la voie à des perspectives thérapeutiques prometteuses. Cet article examine de manière exhaustive le rôle du FGF21 dans les MCV majeures, notamment la coronaropathie, l’infarctus du myocarde (IM), les cardiomyopathies (CMP) et l’insuffisance cardiaque (IC), en décortiquant ses mécanismes protecteurs aux niveaux cellulaire et systémique.
FGF21 et Coronaropathie
La coronaropathie, principalement due à l’athérosclérose, implique des dépôts lipidiques, une dysfonction endothéliale et la formation de plaques dans les artères coronaires. Des études cliniques et précliniques soulignent le FGF21 comme biomarqueur et agent thérapeutique dans la coronaropathie. Chez les patients atteints d’angor instable, les taux sériques de FGF21 sont significativement élevés comparés à ceux atteints d’angor stable ou aux témoins sains, suggérant son rôle prédictif d’événements coronariens aigus. Paradoxalement, une relation en U existe entre les taux de FGF21 et la mortalité chez ces patients, où des concentrations basses ou élevées augmentent le risque cardiovasculaire.
Mécanistiquement, le FGF21 atténue l’athérosclérose via :
- Protection endothéliale : Le FGF21 active la voie CaMKK2-AMPK, augmentant la phosphorylation de la eNOS et la production de monoxyde d’azote, réduisant le stress oxydatif et l’apoptose des cellules endothéliales exposées à l’hyperglycémie ou aux LDL oxydées.
- Régulation lipidique : Chez les souris ApoE⁻/⁻, le FGF21 diminue les triglycérides, le cholestérol total et le LDL-C, tout en augmentant le HDL-C. Il inhibe le SREBP-2 hépatique (réduisant la synthèse du cholestérol) et stimule les transporteurs ABCA1/ABCG1 dans les macrophages, favorisant l’efflux du cholestérol.
- Effets anti-inflammatoires : Le FGF21 inhibe l’inflammasome NLRP3, réduisant la sécrétion d’IL-1β et de TNF-α, et module la voie NF-κB, limitant l’inflammation vasculaire et l’infiltration macrophagique dans les plaques.
FGF21 dans l’Infarctus du Myocarde et le Lésion d’Ischémie-Reperfusion
L’infarctus du myocarde, caractérisé par la nécrose des cardiomyocytes due à l’ischémie, induit une augmentation compensatoire du FGF21 cardiaque et circulant. Le pic sérique de FGF21 survient dans les 24 heures post-IM et persiste sept jours, corrélé à des complications comme la récidive d’infarctus ou la mortalité. Chez les rongeurs, un déficit en FGF21 aggrave la dysfonction cardiaque post-IM, tandis que son administration exogène améliore la fraction d’éjection ventriculaire gauche et réduit la taille de la zone nécrosée.
Mécanismes cardioprotecteurs clés :
- Activation de la voie AMPK-SIRT1-PGC-1α : Le FGF21 stimule la biogenèse mitochondriale via PGC-1α, atténuant le stress métabolique ischémique.
- Effets anti-apoptotiques : Le FGF21 supprime l’activité de la caspase-3 et le ratio Bax/Bcl-2 via la signalisation PI3K/Akt et l’inhibition des voies Fas/FADD.
- Induction de l’adiponectine : Le FGF21 d’origine musculaire élève l’adiponectine plasmatique, favorisant l’angiogenèse dans la zone bordant l’infarctus et réduisant les cytokines pro-inflammatoires comme l’IL-6.
Dans les lésions d’ischémie-reperfusion (I/R), le FGF21 améliore le flux autophagique via Beclin-1/Vps34, augmentant la survie cellulaire. Il atténue également le stress oxydatif en activant la voie Akt/GSK3β, préservant la fonction mitochondriale.
FGF21 dans les Cardiomyopathies Diabétiques et Autres
La cardiomyopathie diabétique (CMD), marquée par l’accumulation lipidique et la fibrose, est modulée par le FGF21 via :
- Réduction de la lipotoxicité : Le FGF21 inhibe CD36 et FATP, limitant l’absorption lipidique dans les cardiomyocytes, et active AMPK/ACC/CPT1, stimulant l’oxydation des acides gras.
- Atténuation du stress oxydatif : En régulant à la hausse la SOD2 et l’UCP3, le FGF21 neutralise les ROS et active la voie Nrf2/ARE.
- Actions anti-fibrotiques : Le FGF21 inhibe la signalisation TGF-β, réduisant le dépôt de collagène et la fibrose.
Dans la cardiomyopathie hypertensive, le FGF21 contrebalance l’hypertrophie induite par l’Ang II en activant l’ACE2 (convertissant l’Ang II en Ang-(1–7)). Dans la cardiomyopathie alcoolique, le FGF21 protège contre le dysfonctionnement mitochondrial, comme observé chez les consommateurs chroniques d’alcool.
FGF21 et Insuffisance Cardiaque
L’insuffisance cardiaque, notamment à fraction d’éjection préservée (IC-FEP), est associée à une élévation du FGF21 circulant. Dans une cohorte de 1 132 patients diabétiques, un faible taux basal de FGF21 prédit un risque réduit d’événements cardiovasculaires majeurs. Mécanismes impliqués :
- Activation de SIRT1/PGC-1α : Les inhibiteurs du SGLT2 régulent à la hausse le FGF21, améliorant la fonction mitochondriale et l’autophagie.
- Modulation de l’inflammation : Le FGF21 réduit l’activité de l’inflammasome NLRP3 et la libération d’IL-1β, limitant le remodelage ventriculaire.
Dans la cachexie cardiaque (complication de l’IC à fraction d’éjection réduite), l’élévation du FGF21 corrèle avec la fonte musculaire, soulignant son rôle dans la dérégulation métabolique.
Défis et Perspectives Futures
Malgré son potentiel thérapeutique, le FGF21 présente des défis translationnels : demi-vie courte et instabilité nécessitent des analogues comme le PF-05231023 (effets hypolipidémiants chez les primates et patients diabétiques). Les risques de perte osseuse observés chez les rongeurs doivent être validés chez l’humain. De plus, son double rôle (hormone protectrice vs marqueur de stress métabolique) complique son interprétation clinique.
Des stratégies émergentes associent le FGF21 aux agonistes du GLP-1 pour potentialiser les bénéfices métaboliques. Les études futures devront clarifier la signalisation tissu-spécifique du FGF21 et expliquer les divergences entre observations précliniques et cliniques.
DOI : 10.1097/CM9.0000000000001890