Le récepteur des œstrogènes bêta inhibe les effets oncogéniques du récepteur aux androgènes dans le cancer du sein triple négatif
Le cancer du sein triple négatif (TNBC) est un sous-type agressif caractérisé par l’absence d’expression du récepteur des œstrogènes alpha (ERα), du récepteur à la progestérone (PR) et d’une amplification du récepteur HER2. Ce sous-type présente un pronostic défavorable, une rechute précoce et des options thérapeutiques limitées. Le récepteur aux androgènes (AR) est considéré comme une cible thérapeutique prometteuse, notamment dans le sous-type luminal à récepteur aux androgènes (LAR), représentant plus de 20 % des cas de TNBC. Cependant, l’efficacité clinique des thérapies anti-androgènes reste modeste, soulignant la nécessité d’élucider les mécanismes moléculaires de l’AR dans la progression tumorale.
Effets oncogéniques de l’AR dans le TNBC
L’analyse par immunohistochimie (IHC) de 159 échantillons de TNBC a révélé qu’une expression élevée de l’AR était corrélée positivement avec les métastases ganglionnaires sentinelles, les stades TNM avancés et les stades pathologiques élevés. Des tests in vitro sur des lignées cellulaires LAR (BT-549, Hs578t) et une lignée AR-négative (MDA-MB-468) ont confirmé que l’agoniste de l’AR, la dihydrotestostérone (DHT), stimulait la prolifération, la migration et l’invasion cellulaires, tandis que l’inhibiteur de l’AR, l’enzalutamide (Enza), inhibait ces effets. Ces résultats ont été validés in vivo par des modèles de xénogreffes murines, où l’activation de l’AR par la DHT a induit une croissance tumorale dose-dépendante.
Rôle suppresseur de l’ERβ dans la progression médiée par l’AR
L’analyse de 253 patients TNBC issus de la base TCGA a montré qu’une expression élevée de l’ERβ était associée à une survie sans rechute prolongée chez les patients LAR. La surexpression de l’ERβ dans des cellules TNBC AR-positives a inhibé significativement la prolifération, la migration et l’invasion, tout en inversant le phénotype de transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) induit par l’activation de l’AR, avec une augmentation de l’E-cadhérine et une diminution de la N-cadhérine.
Mécanismes moléculaires de l’interaction AR-ERβ
Des tests de co-immunoprécipitation (co-IP) et des modélisations par amarrage moléculaire ont démontré une interaction physique directe entre l’AR et l’ERβ. Le séquençage par immunoprécipitation de la chromatine (ChIP-seq) a identifié 130 gènes cibles de l’AR dont la transcription était inhibée par l’ERβ, notamment des gènes impliqués dans la TEM comme NECTIN4, TUFT1, DDX5 et CLDN4. Parmi ceux-ci, NECTIN4, dont l’expression est corrélée négativement au pronostic, a été identifié comme la cible principale.
Inhibition sélective de la transcription de NECTIN4 par l’ERβ
Des analyses ChIP-PCR et des tests luciférase ont confirmé que l’AR se lie au promoteur de NECTIN4 sur un élément de réponse aux androgènes (ARE) situé entre -42 et -28 pb en amont du site d’initiation de la transcription. La surexpression de l’ERβ a réduit l’expression de NECTIN4, bloquant ainsi les effets pro-tumorigènes de l’AR. L’IHC sur des échantillons de TNBC a révélé que l’expression élevée de NECTIN4 était corrélée aux métastases ganglionnaires.
Rôle pivot de NECTIN4 dans la régulation par l’ERβ
Des expériences de sauvetage ont montré que la surexpression de NECTIN4 annulait les effets inhibiteurs de l’ERβ sur la TEM et la croissance tumorale. In vivo, l’expression ectopique de NECTIN4 a restauré la progression tumorale et les métastases pulmonaires, confirmant son rôle central dans la voie AR-ERβ.
Perspectives thérapeutiques
Ces résultats suggèrent que l’ERβ agit comme un interrupteur moléculaire en bloquant l’activité transcriptionnelle de l’AR sur NECTIN4, offrant une base pour des stratégies combinant des anti-androgènes, des activateurs de l’ERβ et des inhibiteurs de NECTIN4 comme l’enfortumab védotine, déjà approuvé dans les carcinomes urothéliaux.
Conclusion
Cette étude identifie le mécanisme par lequel l’ERβ supprime les effets oncogéniques de l’AR dans le TNBC via l’inhibition de NECTIN4, ouvrant la voie à de nouvelles thérapies ciblées pour le sous-type LAR.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002930