Le récepteur déclencheur exprimé sur les cellules myéloïdes 2 – Voie de signalisation de l’apolipoprotéine E dans les maladies
Le récepteur déclencheur exprimé sur les cellules myéloïdes 2 (TREM2) est un récepteur membranaire principalement présent sur les cellules myéloïdes, jouant un rôle crucial dans la défense immunitaire de l’organisme. Des recherches récentes ont mis en évidence son importance dans diverses maladies, notamment la maladie d’Alzheimer (MA), la neuroinflammation et les traumatismes crâniens (TCC). L’activité de TREM2 est souvent accompagnée de changements dans l’apolipoprotéine E (ApoE), un transporteur de lipides impliqué dans l’homéostasie et le transport des lipides. Comprendre la corrélation entre TREM2 et ApoE pourrait fournir des cibles thérapeutiques pour plusieurs maladies. Cet article passe en revue l’implication synergique de TREM2 et ApoE dans le développement de diverses maladies et discute de leur impact sur l’immunité et l’inflammation du système nerveux.
Introduction
TREM2 est essentiel pour réguler de nombreuses activités cellulaires, y compris la survie cellulaire, la prolifération, la différenciation, la phagocytose et les réponses inflammatoires. Il reconnaît divers ligands tels que les cellules apoptotiques, les phospholipides, les glycolipides et les lipoprotéines, y compris les lipoprotéines de basse densité (LDL), les lipoprotéines de haute densité (HDL), la clusterine (CLU), la plexine A1, Hsp60 et ApoE. Parmi ceux-ci, ApoE a suscité une attention particulière en raison de son rôle dans le transport des lipides et son implication dans des maladies comme l’athérosclérose et la MA. Plus de 60 variants codants de TREM2 ont été identifiés, certains variants comme R47H, R62H et T96K montrant une liaison altérée aux ligands.
ApoE, une glycoprotéine de 299 acides aminés, est essentielle pour le transport et l’homéostasie des lipides. Elle possède trois allèles : E2, E3 et E4. ApoE est impliquée dans la pathogenèse de l’athérosclérose et joue un rôle critique dans le transport du cholestérol et d’autres lipides dans le cerveau. Les lipides sont vitaux pour la régulation immunitaire, agissant comme ligands pour de nombreux récepteurs immunitaires à travers la signalisation cellulaire et la fluidité membranaire. ApoE se lie aux récepteurs de la famille des récepteurs LDL, tels que le récepteur LDL (LDLR), la protéine apparentée au récepteur LDL 1, le récepteur des lipoprotéines de très basse densité et le récepteur ApoE 2.
TREM2 et ApoE sont positivement corrélés dans des conditions physiologiques et diverses maladies. La voie de signalisation TREM2–ApoE est devenue un point focal de recherche en raison de son rôle dans la détection des dommages tissulaires et la restriction de leur propagation. Cette voie est cruciale dans des maladies comme la MA, les TCC et la neuroinflammation.
Récepteur déclencheur exprimé sur les cellules myéloïdes 2
Le gène humain TREM2 est situé sur le chromosome 6p21.1 au sein du cluster de gènes TREM. Les protéines TREM, y compris TREM2, ont des composants structurels tels qu’un domaine extracellulaire de type immunoglobuline, un domaine transmembranaire et une petite queue cytoplasmique. Ces protéines sont impliquées dans l’élimination des déchets extracellulaires. La forme soluble de TREM2 (sTREM2) est produite par le clivage protéolytique du domaine extracellulaire de TREM2 et peut traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE), où elle peut être identifiée dans le liquide céphalo-rachidien (LCR).
TREM2 active les molécules en aval DAP12 (protéine activatrice de DNAX de 12 kDa) et DAP10 par des interactions de charge dans le domaine transmembranaire. DAP12, également connue sous le nom de protéine tyrosine kinase liante TYRO, médie l’activation des kinases tyrosine spleen Syk et p85, régulant le destin cellulaire. La voie TREM2/DAP12 conduit à la mobilisation du Ca2+ dans les macrophages de souris, tandis que la voie TREM2/DAP10 active la kinase sérine/thréonine et la kinase régulée par les signaux extracellulaires (ERK).
Apolipoprotéine E
Le domaine de liaison aux lipides C-terminal d’ApoE est situé aux positions 244–272. Chez l’homme, la composition en acides aminés d’ApoE diffère à la position 112 ou 158. ApoE2 a des résidus de cystéine (Cys) aux deux positions, ApoE3 a Cys à 112 et arginine (Arg) à 158, et ApoE4 a des résidus Arg aux deux positions. D’autres mammifères ont une seule isoforme d’ApoE avec Arg à la position équivalente à ApoE 112 chez l’homme.
Dans le cerveau, ApoE est principalement synthétisée de novo par les astrocytes et lipidée par les transporteurs ABCA1 et ABCG1. ABCA1 interagit avec le cholestérol et les phospholipides pour former des dimères, qui se lient à l’apolipoprotéine libre de lipides pour former des particules HDL en forme de disque. Ces particules sont composées de plus de 100 molécules de lipides entourées de deux molécules d’apolipoprotéine. Les dimères ABCA1 se dissocient ensuite et retournent à l’état monomère pour répéter le processus.
Les expériences sur des souris knockout pour ApoE ont démontré son importance dans l’intégrité synaptique, la plasticité et la complexité dendritique. La fonction synaptique altérée est une caractéristique pathologique de nombreuses maladies neurodégénératives, y compris la MA. Les changements dans les sous-types d’ApoE peuvent affecter sa fonction et altérer l’intégrité et la plasticité synaptiques.
Interaction de TREM2 et ApoE
TREM2 et ApoE régulent conjointement le mouvement des phagocytes et des cellules myéloïdes, indiquant que leurs activités affectent les mêmes fonctions cellulaires. Chez les souris TREM2−/−APP-PS1, la transduction du signal d’ApoE est inhibée, et le phénotype homéostatique de la microglie est restauré. Une expression élevée de TREM2 augmente les plaques dans l’hippocampe et le cortex, co-marquées avec ApoE, tandis que l’inhibition de TREM2 diminue la microglie positive pour ApoE et les plaques liées à ApoE.
Chez les souris APP/PS1 et les sections de tissus humains, les variants de perte de fonction de TREM2 réduisent l’accumulation de microglie autour des plaques amyloïdes et l’expression d’ApoE, diminuant la co-localisation des plaques amyloïdes et d’ApoE. Ces résultats suggèrent que l’expression et la fonction de TREM2 sont positivement corrélées à l’expression d’ApoE dans les plaques amyloïdes, indiquant que l’expression d’ApoE peut dépendre de la régulation par TREM2.
La région charnière d’ApoE, en particulier les résidus 192–238, et une surface hydrophobe distincte de TREM2 contribuent à la liaison TREM2–ApoE. La lipidation d’ApoE modifie sa liaison à TREM2, car la région charnière subit des changements conformationnels majeurs lors du chargement en lipides. Le domaine C-terminal d’ApoE peut également contribuer à des interactions directes avec TREM2, bien que le mécanisme moléculaire spécifique de leur interaction reste incertain.
Voie de signalisation TREM2/ApoE
La microglie est cruciale pour l’homéostasie du système nerveux central (SNC). Dans des conditions physiologiques, TREM2 est exprimé uniquement dans la microglie du SNC. La voie TREM2 est centrale pour détecter les dommages tissulaires et en restreindre la propagation. Avec son ligand important ApoE, la voie de signalisation TREM2/ApoE joue un rôle significatif dans des maladies comme la MA, les TCC et la neuroinflammation.
Chez les souris transgéniques APP, la neurodégénérescence se produit avec des changements potentiels dans la microglie du cerveau de MA au niveau transcriptomique, passant d’un état stable à un état lié à la maladie. Cette microglie associée à la maladie (DAM) a une expression génique plus faible de marqueurs homéostatiques clés comme Tmem119, P2ry12 et Cx3cr1. La différenciation de la microglie stable en DAM implique deux étapes séquentielles : la conversion en DAM de stade 1, qui est indépendante de TREM2, et la DAM de stade 2, qui dépend de la signalisation TREM2. Chez les souris APP déficientes en TREM2 ou ApoE, la microglie ne peut pas passer d’un état stable à un état lié à la maladie, accélérant la progression de la maladie et le déclin cognitif.
Dans plusieurs modèles neurodégénératifs, la phagocytose des neurones apoptotiques induit le phénotype microglial neurodégénératif (MGnD), trouvé dans la microglie associée aux plaques β-amyloïdes (Aβ) dans les modèles de souris MA et les patients humains atteints de MA. ApoE se lie à TREM2 et favorise la phagocytose des neurones apoptotiques par la voie TREM2 dans des conditions physiologiques et pathologiques. La signalisation d’ApoE induit également l’expression de miR-155 dans MGnD, un microARN pro-inflammatoire majeur dans divers modèles de neuroinflammation chez la souris.
Le knockout de TREM2 dans la microglie phagocytaire et les souris SOD1 régule à la baisse l’expression de miR-155, indiquant que la signalisation TREM2/ApoE via miR-155 peut moduler l’activateur de la microglie, contrôlant les marqueurs moléculaires spécifiques de la microglie.
ApoE favorise la phagocytose des neurones apoptotiques par la microglie par la voie TREM2. Les neurones apoptotiques engloutis forment des phagosomes dans la microglie, activant TREM2 et régulant à la hausse les gènes du métabolisme lipidique par les molécules en aval DAP12 et DAP10, activant les lysosomes et décomposant les débris neuronaux phagocytés. Une partie du produit de décomposition, le cholestérol, entre dans le réticulum endoplasmique de la microglie et est converti en esters de cholestéryle (CE) par l’acétyl coenzyme A acétyltransférase 1 pour le métabolisme et les activités physiologiques. Une autre partie des CE est transportée hors de la microglie par les transporteurs ABCA1 et ABCG1, se liant à ApoE pour maintenir l’activité physiologique de la microglie.
La délétion de TREM2 ou ApoE entraîne des troubles du transport et du métabolisme du cholestérol dans la microglie, provoquant une dysfonction. Dans la microglie de souris démyélinisantes, TREM2 participe au transport et au métabolisme des CE intracellulaires en détectant les lipides. Le knockout du gène TREM2 diminue à la fois l’expression d’ApoE intracellulaire et le niveau de CE, tandis que le knockout du gène ApoE provoque une régulation à la baisse de TREM2, DAP12 et des gènes liés au métabolisme lipidique, affectant la fonction neuronale.
La démyélinisation chronique altère le flux métabolique du cholestérol dans la microglie, régulant à la hausse les gènes lysosomaux clés comme Ctse et Ctsl, convertissant la microglie en état réactif, DAM. L’accumulation de cholestérol dans les phagocytes peut entraver l’élimination des métabolites, altérant la régénération tissulaire et entraînant des réponses immunitaires défavorables, altérant la régression de l’inflammation et la réparation.
La phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) phosphoryle la protéine kinase B (Akt), régulant la survie cellulaire, la croissance et l’angiogenèse en réponse aux signaux extracellulaires. La signalisation PI3K/Akt a des propriétés anti-neuroinflammatoires, anti-oxydantes et anti-apoptotiques dans les neurones et est la cible en aval de la voie ApoE/TREM2, participant à la réponse inflammatoire médiée par TREM2.
La microglie accumulant des gouttelettes lipidiques (LDAM) apparaît sous inflammation chronique et vieillissement, caractérisée par l’accumulation d’un grand nombre de gouttelettes lipidiques (LD). LDAM a une phagocytose défectueuse, des niveaux élevés d’espèces réactives de l’oxygène et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires. Les LD dans LDAM incluent principalement les triglycérides (TG), les diglycérides et les CE, impliqués dans la production d’eicosanoïdes, le stockage des cytokines inflammatoires, la présentation des antigènes et l’élimination des substances nécrotiques.
Les protéines transmembranaires comme CD33 régulent la voie TREM2/ApoE. CD33 inhibe l’activation auto-immune en se liant aux motifs moléculaires associés au soi sialylés, activant les phosphatases SHP1 et SHP2, inhibant la voie TREM2/DAP12. L’expression accrue de CD33 dans le cortex frontal des patients humains atteints de MA est liée à une diminution de la phagocytose d’Aβ après inhibition de la voie TREM2/DAP12. Le knockout de CD33 diminue la charge d’Aβ. TREM2 favorise l’accumulation de microglie positive pour CD68 autour des plaques amyloïdes, augmentant l’expression d’ApoE, favorisant la fibrose et la compaction des plaques, maintenant la stabilité des plaques.
Rôles de la voie de signalisation TREM2/ApoE dans la maladie d’Alzheimer
La MA est la principale maladie neurodégénérative, affectant plus de 40 millions de personnes dans le monde et étant la principale cause de démence chez les personnes âgées. La MA à début tardif (LOAD) affecte environ 50 % des personnes âgées de ≥85 ans. Plus de 30 loci de risque génétique de MA ont été identifiés, y compris les variants d’ApoE et TREM2, liés à la formation de DAM dans la progression de la MA.
La MA est caractérisée par des plaques séniles composées de peptide Aβ et des enchevêtrements neurofibrillaires de protéine tau hyperphosphorylée. L’accumulation cérébrale de peptide Aβ est l’événement initial dans la MA, apparaissant 15 à 20 ans avant les symptômes cliniques en raison du défaut de clairance immunitaire du cerveau. ApoE capture Aβ, et TREM2 favorise l’endocytose et la clairance du complexe ApoE-Aβ. Lorsque Aβ forme un complexe avec LDL, CLU et ApoE, ApoE transfère Aβ à la microglie en se liant à TREM2, améliorant la phagocytose d’Aβ.
Le variant TREM2 le plus commun, R47H, altère la liaison aux ligands, augmentant le risque de MA de quatre fois. Les variants TREM2–R62H sont significativement associés à LOAD. Les variants ApoE E4 augmentent le risque de MA de 3 à 4 fois avec une copie et de 10 à 12 fois avec deux copies, probablement en raison de ces variants affectant la liaison de TREM2 et ApoE.
Rôles de la voie de signalisation TREM2/ApoE dans la neuroinflammation
La neuroinflammation joue un rôle crucial dans plusieurs maladies neurodégénératives. TREM2 et ApoE régulent la microglie dans la neuroinflammation en régulant à la baisse les facteurs de transcription stables, induisant des programmes d’inflammation, régulant à la hausse les facteurs de transcription et miR-155, et accélérant le transport intracellulaire du cholestérol, maintenant la fonction cellulaire. Les défauts empêchent la microglie de passer à un état lié à la maladie, altérant les fonctions de défense physiologiques comme la chimiotaxie, la prolifération, la phagocytose et la survie.
L’activation de la voie TREM2–ApoE dans la neuroinflammation entraîne une DAM perdant la capacité de prévenir la perte neuronale et de fournir des signaux tolérogènes aux cellules T, amplifiant les propriétés pro-inflammatoires des cellules T et causant des dommages neuronaux. La régulation du phénotype MGnD en ciblant TREM2 et ApoE peut restaurer l’homéostasie de la microglie et traiter les troubles neurodégénératifs. TREM2 inverse l’activation des astrocytes A1, inhibe la neuroinflammation et supprime la démence induite par l’hypertension. Le rôle d’ApoE dans le « cross-talk » entre la microglie M1 et les astrocytes A1 reste à vérifier.
Rôles de la voie de signalisation TREM2/ApoE dans les traumatismes crâniens
Les TCC sont une cause majeure de décès et d’invalidité, les survivants développant des troubles cognitifs, de l’anxiété et de la dépression. Les TCC sont étroitement liés à un risque accru de démence, y compris l’encéphalopathie traumatique chronique et la MA. ApoE4 est associé à l’encéphalopathie traumatique chronique chez les patients TCC. Les TCC causent des troubles cognitifs et augmentent l’expression de TREM2 et DAP12 autour du site de la lésion chez les souris ApoE3 et ApoE4, indiquant le recrutement de la microglie au site de la lésion. Dans la phase aiguë des TCC, le réseau génique incluant TREM2 et DAP12 change de manière dramatique. ApoE se lie à TREM2 sur la membrane de la microglie, activant DAP12, aidant la microglie à reconnaître les tissus endommagés, activant la fonction phagocytaire et renforçant la phagocytose, provoquant une neuroinflammation aiguë.
Rôles de la voie de signalisation TREM2/ApoE dans l’hémorragie intracérébrale
L’hémorragie intracérébrale (HIC) représente 15 % à 20 % de tous les accidents vasculaires cérébraux, avec une mortalité et une morbidité élevées. Les débris cellulaires provenant de la nécrose et de la désintégration des globules rouges causent des dommages cérébraux secondaires après l’HIC, entraînant une neuroinflammation, un stress oxydatif, une dysfonction mitochondriale, une perturbation de la barrière hémato-encéphalique et une apoptose neuronale. L’apoptose neuronale entraîne l’infiltration de cellules immunitaires périphériques dans le tissu cérébral, aggravant les dommages inflammatoires.
La combinaison de TREM2 et ApoE fournit des effets neuroprotecteurs en réduisant la tempête neuroinflammatoire dans l’HIC. Le traitement par le peptide mimétique d’ApoE COG1410 inhibe la neuroinflammation aiguë 24 heures après l’HIC. Le knockdown de TREM2 par ARN interférent et l’inhibition de PI3K par LY294002 inversent significativement les effets anti-inflammatoires et anti-apoptotiques de COG1410, réduisant la mortalité en activant la voie PI3K/Akt par TREM2 après l’HIC.
Voie de signalisation TREM2/ApoE dans l’athérosclérose
Les macrophages jouent un rôle crucial dans le développement de l’athérosclérose. Les cellules spumeuses, dérivées principalement des macrophages sanguins, conduisent à la formation de plaques athérosclérotiques. ApoE est essentielle pour le métabolisme lipidique et des lipoprotéines périphériques, favorisant l’élimination des lipoprotéines riches en TG de la circulation vers le foie. Les souris ApoE−/− sont un modèle animal commun d’athérosclérose.
Les macrophages TREM2hi de l’aorte, un nouveau sous-ensemble de macrophages malades, ont des caractéristiques fonctionnelles hautement spécialisées comme le traitement des lipides et les processus cataboliques. Les macrophages TREM2hi montrent des similitudes frappantes avec la DAM dans la MA, localisés près des plaques Aβ dans les maladies neurodégénératives et des dépôts amyloïdes dérivés de l’apolipoprotéine A-I dans les lésions athérosclérotiques. Les macrophages TREM2hi sont observés chez les souris ApoE−/−, suggérant que la déficience en ApoE augmente l’expression de TREM2, favorisant le transport des lipides, affectant l’athérosclérose.
Résumé
TREM2 et ApoE interagissent, probablement par la liaison de la région charnière d’ApoE à la surface hydrophobe du domaine extracellulaire de TREM2. Leurs effets sur la microglie et les macrophages périphériques favorisent l’activation de la microglie dans les maladies neurodégénératives, se transformant en différents phénotypes liés à la maladie, améliorant la fonction phagocytaire par DAP12, et renforçant la neuroinflammation aiguë. La microglie inhibe également la régulation à la hausse des facteurs inflammatoires par PI3K/Akt, protégeant les neurones des dommages causés par une réponse immunitaire excessive.
La voie TREM2–ApoE induit de multiples réactions inflammatoires de la microglie dans le SNC ou des macrophages dans la périphérie, en faisant une cible thérapeutique prometteuse pour restaurer l’homéostasie de la microglie ou des macrophages dans les troubles neurodégénératifs, la neuroinflammation ou l’athérosclérose. Les recherches futures devraient se concentrer sur les études structurelles du complexe TREM2–ApoE, en élucidant les détails de l’interaction moléculaire, et en régulant modérément cette voie pour maximiser les bénéfices. La signification biologique de cette voie et sa fonction immunitaire, en particulier dans la régulation du métabolisme lipidique dans les macrophages, restent à élucider.
Malgré des résultats prometteurs, l’application clinique de la voie TREM2–ApoE est encore lointaine. L’élucidation du mécanisme détaillé de l’interaction TREM2–ApoE faciliterait la conception de médicaments basée sur la structure, permettant le développement de thérapeutiques à haute sélectivité et à faible effet secondaire pour diverses maladies neurologiques.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002167