Le microARN-145 supprime l’angiogenèse et la croissance du mélanome uvélien en ciblant l’homologue de l’oncogène viral RAS du neuroblastome et le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire
Le mélanome uvélien (MU) est la tumeur intraoculaire maligne primitive la plus fréquente chez l’adulte, provenant des mélanocytes. Plus de la moitié des patients développent des métastases systémiques, associées à une angiogenèse accrue, facteur pronostique défavorable. Cependant, les mécanismes moléculaires sous-jacents restent mal élucidés. Les microARN (miARN), des ARN non codants régulateurs de l’expression génique, jouent un rôle clé dans la tumorigenèse. Le microARN-145 (miR-145), sous-exprimé dans plusieurs cancers, agirait comme un suppresseur de tumeur en modulant des gènes impliqués dans l’angiogenèse et la prolifération.
Cette étude a exploré les cibles moléculaires du miR-145 dans le MU et son impact sur l’invasion et l’angiogenèse. Des échantillons de choroïde (12 MU et 12 tissus uvélien normaux) ont été analysés par Western blot pour évaluer l’expression de N-RAS, de la protéine kinase B phosphorylée (p-AKT) et du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF). Des lignées cellulaires MUM-2B et OCM-1 surexprimant miR-145 ont été générées via un système lentiviral. Les effets sur l’invasion et l’angiogenèse ont été évalués par des tests de transwell et de formation de tubes endothéliaux. Les cibles de miR-145 ont été identifiées par bioinformatique et validées par des tests de luciférase. Des modèles murins BALB/c nude ont permis d’étudier l’impact de miR-145 sur la croissance tumorale in vivo.
Les résultats ont montré une expression significativement plus élevée de N-RAS, p-AKT et VEGF dans les tissus tumoraux par rapport aux tissus sains. Les tests de luciférase ont confirmé N-RAS et VEGF comme cibles directes de miR-145. La surexpression de miR-145 a réduit la longueur des tubes et les points de branchement des cellules endothéliales HMEC-1 (-38 % et -45 %, respectivement), ainsi que le nombre de cellules invasives MUM-2B et OCM-1 (-52 % et -48 %). In vivo, les xénogreffes exprimant miR-145 présentaient une taille et un poids inférieurs de 60 % et 55 %, avec une diminution concomitante de N-RAS, p-AKT, mTOR et VEGF.
Ces données suggèrent que miR-145 supprime la progression du MU via l’inhibition de la voie N-RAS/VEGF. Bien que prometteur, ce travail présente des limites : l’utilisation de modèles sous-cutanés plutôt qu’intraoculaires ne reproduit pas entièrement le microenvironnement tumoral uvélien, et l’absence de modèle métastatique hépatique, pourtant majoritaire en clinique. Des études complémentaires sur ces aspects sont prévues.
En conclusion, miR-145 émerge comme un suppresseur tumoral clé dans le MU, ouvrant des perspectives thérapeutiques ciblant la voie N-RAS/VEGF. Son rôle anti-angiogénique, démontré in vitro et in vivo, en fait une cible moléculaire pertinente pour le développement de nouvelles stratégies antitumorales.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000000875