Le facteur régulateur X5 promeut la progression du carcinome hépatocellulaire via la transactivation de la tyrosine 3-monooxygénase/tryptophane 5-monooxygénase activation protéine thêta et la suppression de l’apoptose
Le carcinome hépatocellulaire (CHC) représente un défi majeur de santé publique à l’échelle mondiale, avec un taux de survie à 5 ans restant faible malgré les progrès thérapeutiques. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents à la carcinogenèse et à la progression du CHC est essentielle pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. Cette étude explore le rôle du facteur régulateur X5 (RFX5) dans le CHC, en révélant son importance biologique et ses mécanismes d’action.
RFX5, régulateur transcriptionnel des gènes du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II (CMH II), est surexprimé dans les tumeurs de CHC. L’analyse des données du Cancer Genome Atlas (TCGA) et de GEO a montré une amplification fréquente de RFX5 (24,8 % des patients) et une surexpression de son ARNm dans les tissus tumoraux (1,5 fois supérieure aux tissus sains, corrélation avec le nombre de copies d’ADN : r = 0,4, p < 0,001). L'immunohistochimie sur un réseau tissulaire de 128 spécimens a confirmé une surexpression protéique de RFX5 dans 71,1 % des cas, localisée principalement dans le noyau des cellules tumorales.
Des études fonctionnelles utilisant des shARN lentiviraux et CRISPR/Cas9 ont démontré que l’inhibition de RFX5 réduisait significativement la formation de colonies in vitro (p < 0,05) et la croissance tumorale sous-cutanée in vivo. Par exemple, dans les cellules MHCC-97H, l’inhibition de RFX5 a diminué le volume tumoral de 226,8 ± 26,86 mm³ à 94,00 ± 45,81 mm³ (p = 0,0387) et le poids tumoral de 0,115 ± 0,053 g à 0,041 ± 0,017 g (p = 0,0358).
Des analyses de chromatine immunoprécipitée (ChIP) et des tests de luciférase ont identifié YWHAQ (14-3-3 tau) comme cible transcriptionnelle directe de RFX5. La surexpression de RFX5 augmentait les niveaux d’ARNm et de protéine YWHAQ, tandis que son inhibition les réduisait (p < 0,05 dans les cellules HepG2). YWHAQ, surexprimé dans 70,59 % des CHC (n = 51), était associé à un pronostic défavorable (survie sans récidive réduite, p = 0,0496).
Des expériences de sauvetage ont montré que la surexpression de YWHAQ dans des cellules déficientes en RFX5 rétablissait la croissance tumorale. Par exemple, dans les cellules SK-HEP-1, le volume tumoral passait de 365,3 ± 29,42 mm³ à 807,0 ± 156,90 mm³ (p < 0,05) après réintroduction de YWHAQ.
Sur le plan mécanistique, RFX5 et YWHAQ inhibaient l’apoptose via la régulation négative de p53 et Bax. Dans des cellules traitées à la dactinomycine D, la surexpression de RFX5 ou YWHAQ réduisait l’apoptose, tandis que l’inhibition de RFX5 l’augmentait, effet réversible par YWHAQ.
En conclusion, RFX5, fréquemment amplifié dans le CHC, agit comme un oncogène en transactivant YWHAQ et en supprimant l’apoptose via la voie p53-Bax. Ces résultats identifient la voie RFX5-YWHAQ comme une cible thérapeutique prometteuse pour le traitement du CHC.
DOI : 10.1097/CM9.0000000000000296