Le facteur nucléaire Y médiatise la compensation des cellules β pancréatiques en réprimant l’apoptose induite par les espèces réactives de l’oxygène sous stress métabolique
Les cellules β pancréatiques jouent un rôle crucial dans le maintien de l’homéostasie glucidique en sécrétant de l’insuline en réponse à une élévation de la glycémie. En conditions de stress métabolique, comme lors d’une résistance à l’insuline induite par l’obésité, les cellules β augmentent de manière adaptative la production et la sécrétion d’insuline via un mécanisme compensateur. Cependant, lorsque cette capacité compensatoire est altérée, une hyperglycémie et un diabète de type 2 (DT2) se développent. Malgré l’importance de la compensation des cellules β dans la pathogenèse du DT2, les mécanismes régulateurs sous-jacents restent mal compris. Le facteur nucléaire Y (NF-Y), un facteur de transcription composé de trois sous-unités (NF-YA, NF-YB et NF-YC), régule des gènes impliqués dans la survie cellulaire, la réplication et le stress du réticulum endoplasmique. Bien que NF-Y soit essentiel pour l’homéostasie des îlots pancréatiques en conditions physiologiques, son rôle dans la compensation des cellules β sous stress métabolique n’a pas été entièrement élucidé.
Cette étude explore le rôle de NF-Y dans la compensation des cellules β sous stress métabolique, utilisant des souris obèses (ob/ob) avec une délétion spécifique de la sous-unité NF-YA dans les cellules β (ob, Nf-ya bKO) et des modèles cellulaires dérivés de la lignée d’insulinome de rat (INS1). Les résultats révèlent que NF-Y est un régulateur clé de la compensation des cellules β, les protégeant de l’apoptose induite par les espèces réactives de l’oxygène (ROS) sous stress métabolique.
La surexpression de NF-Y corrèle avec la compensation des cellules β chez les souris obèses
Les souris ob/ob, modèle de compensation β-cellulaire réussie, présentent une prise de poids significative, une hyperlipidémie et une hyperplasie compensatoire des cellules β leur permettant de maintenir une glycémie normale malgré une résistance à l’insuline. L’analyse des îlots pancréatiques a montré une augmentation significative des niveaux d’ARNm et de protéines de NF-Y chez les souris ob/ob comparées aux souris maigres, suggérant un rôle de NF-Y dans la compensation β-cellulaire lors de l’insulinorésistance.
L’invalidation de NF-Y altère la compensation β-cellulaire et l’homéostasie glucidique chez les souris obèses
Les souris ob, Nf-ya bKO présentent une glycémie aléatoire plus élevée que les contrôles (ob, RIP-Cre), indiquant une altération de l’homéostasie glucidique. Les tests de tolérance au glucose (GTT) révèlent une intolérance au glucose accentuée et une sécrétion insulinique réduite chez les ob, Nf-ya bKO, reflétant l’échec de la compensation β-cellulaire. L’analyse de la masse β-cellulaire montre une réduction significative chez les ob, Nf-ya bKO, soulignant l’importance de NF-Y dans l’expansion compensatoire.
L’invalidation de NF-Y induit l’apoptose des cellules β chez les souris obèses
La diminution de la masse β-cellulaire résulte d’une apoptose accrue plutôt que d’une prolifération réduite. Les dosages de TUNEL révèlent une augmentation marquée des cellules β apoptotiques chez les ob, Nf-ya bKO. Ces résultats sont confirmés ex vivo dans un modèle lipotoxique utilisant des îlots traités à l’acide palmitique, où l’absence de NF-YA augmente la sensibilité à l’apoptose.
L’invalidation de NF-Y exacerbe l’apoptose β-cellulaire via un stress oxydatif accru
L’hyperlipidémie associée à l’obésité induit une production de ROS, déclenchant l’apoptose β-cellulaire. Les îlots Nf-ya bKO présentent des niveaux de ROS intracellulaires plus élevés, une phosphorylation accrue de JNK et une réduction des enzymes antioxydantes (SOD2, GPX1). Le traitement avec le chélateur de ROS (N-acétyl-cystéine, NAC) supprime l’activation de JNK et le clivage de la caspase-3, sauvant les cellules β de l’apoptose.
L’invalidation de NF-Y induit une production mitochondriale de ROS et une dysfonction
Les îlots Nf-ya bKO présentent une augmentation des ROS mitochondriaux (mesurée par MitoSOX Red), un effondrement du potentiel membranaire mitochondrial (colorant JC-1) et une fragmentation mitochondriale accrue sous palmitate. Ces perturbations s’accompagnent d’une réduction du ratio BCL-2/BAX, favorisant l’apoptose.
La surexpression de NF-Y protège les cellules β des effets délétères du palmitate
La surexpression de NF-YA dans les cellules INS1 atténue la suppression de la viabilité cellulaire induite par le palmitate, restaure la sécrétion insulinique stimulée par le glucose, réduit les ROS mitochondriaux et prévient la fragmentation mitochondriale. Ces effets protecteurs sont associés à une diminution de l’activation de JNK et à une régulation positive de BCL-2.
Conclusion
Cette étude identifie NF-Y comme un régulateur central de la compensation β-cellulaire sous stress métabolique, protégeant contre l’apoptose via le maintien de l’homéostasie redox et mitochondriale. L’altération de NF-Y exacerbe le stress oxydatif, conduisant à la défaillance β-cellulaire et au DT2. Ces découvertes ouvrent des perspectives thérapeutiques pour préserver la fonction β-cellulaire dans l’obésité et le DT2.
doi.org/10.1097/CM9.0000000000002645